[发明专利]杨梅素新的衍生物及其在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及杨梅素新的衍生物，以及这些化合物在制药方面的用途。

背景技术

中国专利申请201010529319.5公开了一种“檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物及其医药用途”，包括：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷。该发明还公开了上述黄酮醇苷类化合物的医药用途为治疗糖尿病视网膜病变。经药效学试验证明，从檵木叶中提取的黄酮醇苷类化合物：杨梅素-3-O-β-D-葡萄糖苷、杨梅素-3-O-β-D-半乳糖苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-β-D-半乳糖苷均能显著降低血糖值，显著改善链脲佐菌素所致的大鼠糖尿病视网膜病变。

中国专利申请201210098223.7公开了“杨梅素磺酸及其盐类化合物以及用途”，提供一种新的化合物—杨梅素磺酸及其盐类化合物，能够增加水溶性，使得其成药性增强，生物利用度提高，药效增强，用途得到拓广。但杨梅素单磺酸盐在水中的溶解度不大，会影响其成药性以及药效性，提高杨梅素及其衍生物在水中的溶解度是亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的旨在克服现有技术的不足，提供杨梅素新的衍生物，能够增加水溶性，从而使得其成药性增强，生物利用度提高，药效增强。

本发明的另一目的在于提供杨梅素新的衍生物在制药中的用途。

本发明所述的杨梅素新的衍生物，结构式为：

其中R₁为H或葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₂为H或葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₃为H或SO₃Na，R₄为OH或SO₃Na。

本发明所述的杨梅素新的衍生物，其中一种杨梅素的衍生物的结构特征是：上述结构式中，R₁为葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₂=H，R₃=H，R₄=OH，该衍生物为杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷及其钠盐或精氨酸盐。第二种杨梅素的衍生物的结构特征是：上述结构式中，R₂为葡萄糖醛酸及其钠盐或精氨酸盐，R₁=H，R₃=H，R₄=OH，该衍生物为杨梅素-5-O-β-葡萄糖醛酸苷及其钠盐或精氨酸盐。第三种杨梅素的衍生物的结构特征是：上述结构式中，R₃=SO₃Na，R₄=SO₃Na，R₁=H，R₂=H，该衍生物为杨梅素双磺酸钠。

杨梅素为一种天然发现的先导化合物，文献已报道具有活血化瘀等活性。杨梅素的水溶性差，只在乙醇，丙酮中加热时才溶解。故口服吸收较差，也很难制成注射剂。本发明人从实验中发现杨梅素对心脑血管具有明显的生理活性。并针对其水溶性差、很难使其生理活性得到有效应用的缺陷，对其化学结构进行修饰，合成葡萄糖醛酸苷或双磺酸化，再成钠盐或精氨酸盐，这些化合物经测试在水中易溶，水溶性增强，效果显著，具有扩张心脑血管，改善微循环，增加血流量，防治缺血再灌注损伤。在增加水溶性的同时，增强其成药性，生物利用度提高。使之可作为注射剂和口服制剂使用。本发明所述的化合物在制备药物领域中的应用，其剂型包括注射剂（冻干粉针剂和水针剂）、片剂、胶囊、滴丸、丸剂、粉剂、颗粒剂和溶液剂。

本发明涉及杨梅素新的衍生物在制备治疗和预防心脑血管疾病的药物中的应用。

本发明所述的杨梅素-7-O-β-葡萄糖醛酸苷可以通过以下方法制备：

制备方法：

（1）将杨梅素溶于吡啶（Py）中，然后加入乙酸酐（Ac₂O），所得溶液于20°C搅拌过夜，反应完全，将反应液处理得到化合物1。

（2）化合物1和咪唑溶于1-methyl-2-pyrrolidinone（NMP）中，然后加入在-10°C缓慢滴加苯硫酚（PhSH），所得溶液于0°C搅拌2h。向反应液中缓慢加入盐酸，搅拌，过滤，洗涤得到化合物2。

（3）将化合物2，三苯基磷（PPh3）和烯丙醇溶于四氢呋喃（THF）中，然后加入在0°C缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（DEAD），所得溶液于28°C搅拌，反应完全后，处理反应物得到化合物3。