[发明专利]一种长春瑞滨亚微乳注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物制剂及其制备方法，更具体涉及一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液及其制备方法。

背景技术

长春瑞滨是一种半合成的长春生物碱类抗肿瘤药物，抗癌活性高，抗瘤谱广，其作用机制与长春花碱和长春新碱基本相同，属于长春碱类抑制细胞分裂的抗肿瘤药物，直接作用于微管蛋白/微管的动态平衡，可抑制微管蛋白的聚合，并使分裂期微管崩解，仅在高浓度下影响轴突微管，对管蛋白螺旋化的作用低于长春新碱，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡。长春瑞滨临床上常用的剂型为注射液和冻干粉针，剂量为5-50mg/支，由于其与碱性物质接触容易产生沉淀，以及和输液器接触后容易吸附，因此在使用时必须先用生理盐水稀释，于短时间（6-10min）内输入，然后用250～500ml生理盐水冲洗静脉。同时长春瑞滨对血管有较强的刺激性，患者顺应性差。严重影响其临床使用以及临床安全性和临床疗效。

在控制刺激性药物的静脉毒性方面，水包油型乳剂可能优于传统的溶液制剂，例如肌肉或静脉注射溶液制剂形式的红霉素或克拉霉素可引起严重的注射部位疼痛，但红霉素或克拉霉素的脂肪乳剂（水包油型）没有局部刺激性（WO90/14094）。然而水包油型乳剂通常只用于亲脂性的药物，像氟比洛芬酯、红霉素、克拉霉素等。像长春瑞滨等高水溶性的药物不能很好的分配到乳剂油相中。专利CN 1634058A、CN100462076C、CN 1859898B中为增加药物在油相中的分配采用了大量的稳定剂或助溶剂，如油酸钠、油酸、苯甲醇等，而此类稳定剂或助溶剂具有明显的不良作用。

磷脂复合物是由药物与磷脂在非质子溶剂中通过范德华力或氢键结合而成的，以一定配比关系结合而成的复合物。活性成分与磷脂结合形成复合物后，常表现出与原化合物显著不同的理化性质和生物特性，可显著提高水溶性药物的脂溶性和稳定性，为进一步制备水包油型乳剂提供了便利。

发明内容

本发明的目的是克服现有长春瑞滨剂型存在的缺陷，提供一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液，同时还提供了其制备方法。本发明提供的这种亚微乳，其中≥70%的长春瑞滨分布在油相或油水界面膜中。因此，该亚微乳用于注射时能降低药物对注射部位的刺激性。

本发明通过制备长春瑞滨磷脂复合物，显著增加药物的脂溶性，然后将其制备成药学上可接受的供注射用的亚微乳。

本发明提供一种长春瑞滨磷脂复合物的亚微乳注射液，该乳剂含有长春瑞滨磷脂复合物、甘油三酯、乳化剂和水。

本发明所述的长春瑞滨磷脂复合物是由长春瑞滨和磷脂在有机溶剂中进行复合而成。

所述的长春瑞滨可以为长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨、长春瑞滨的其他可药用盐。

所述的磷脂可以为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、氢化卵磷脂的一种或几种的混合物，优选为蛋黄卵磷脂。

所述的长春瑞滨和磷脂的摩尔比为1：1～1：10，优选为1：2～1：5。

本发明提供的亚微乳注射液的平均粒径为50nm～500nm,优选为100nm～300nm。

本发明所述的甘油三酯是长链脂肪酸甘油三酯、中链脂肪酸甘油三酯或其混合物，优选为长链脂肪酸甘油三酯，包括大豆油、红花油、玉米油、茶油或其混合物，更优选为大豆油。

本发明所述的表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、油酸钠、油酸或其混合物，优选为泊洛沙姆，更优选为泊洛沙姆188。

本发明所述的长春瑞滨磷脂复合物的乳剂，还可以含有等渗调节剂、pH调节剂、金属螯合剂。所述的等渗调节剂为甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖或其混合物，优选为甘油、蔗糖；所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、缓冲盐或其混合物；所述的金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙、依地酸钙钠或其混合物。

本发明的长春瑞滨磷脂复合物乳剂，以重量百分比计优选组成为：

长春瑞滨磷脂复合物（以长春瑞滨计）0.5%～5%

甘油三酯10%～30%

乳化剂0.03%～3%

等渗调节剂2%～15%

pH调节剂氢氧化钠/盐酸调解pH至3～5

金属螯合剂0.02%～0.05%

更优选为：

长春瑞滨磷脂复合物（以长春瑞滨计）1%～5%

长链甘油三酯10%～20%

泊洛沙姆1880.2%～1%

蔗糖10%～15%

pH调节剂氢氧化钠/盐酸调解pH至3～5

金属螯合剂0.02%～0.05%