[发明专利]一种D型多肽介导的靶向脂质体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及靶向脂质体制剂，具体说是一种D型多肽介导的靶向脂质体。本发明专利涉及D型多肽介导的靶向高分子材料、D型多肽介导的靶向脂质体、载药脂质体、制备方法及应用。

背景技术

恶性肿瘤一直是困扰人类的重要疾病，目前尚无治愈癌症的方法。常用的化学药物疗法，由于其选择性差，毒副作用大，在应用上受到极大的限制。因此，开发一种能将化疗药物选择性地浓集在肿瘤组织，并且将其高效地载入肿瘤细胞的具有肿瘤靶向性的载体就具有十分重要的意义。

由于肿瘤组织对具有一定粒径的纳米颗粒（10-500nm）具有EPR（高通透性和滞留）效应，即处在血循环中的纳米颗粒可被动靶向至肿瘤组织，发挥所包载药物的抗肿瘤作用。目前，已有多种利用此效应用于肿瘤靶向治疗的纳米递药系统上市，如阿霉素脂质体、顺铂脂质体和紫杉醇白蛋白纳米粒。同时由于肿瘤细胞或肿瘤血管内皮细胞上表达有一系列特异性受体，研究者们利用其配体修饰纳米递药系统，以实现对肿瘤组织的主动靶向递药。

脂质体因具有良好的生物相容性，对被包载的药物具有保护作用以及良好的药动学特征被认为是非常有前途的肿瘤靶向载体。在脂质体表面连接配体或抗体，可以使脂质体获得主动靶向。其中，多肽配基以其分子量小、特异性强的特点在递药系统导向分子中占有重要地位。目前常用的多肽配基为天然L型多肽，由于体内存在大量蛋白多肽水解酶，L型多肽在体内易被降解，失去靶向活性。

因此，为了克服传统的L型多肽配基在生理环境下稳定性不理想，易被酶降解的局限性，研究者开展了大量的工作以提高生物活性多肽的稳定性，采用的策略包括多肽侧链改造、非天然氨基酸替换、结构环化等。最终，Chorev和Goodman等人提出的逆反化（retro-inverso）技术为获取稳定性多肽提供了新的思路。通过逆反化技术获得的D型多肽具有高度稳定性。通过稳定性更强的D型多肽介导有望为肿瘤主动靶向治疗及其纳米载体设计提供新的思路，实现更优的治疗效果，显示出良好的潜在应用价值。

Neuropilin-1（NRP-1）是细胞表面的一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，通常表达在一些肿瘤细胞和血管内皮细胞表面，是血管内皮生长因子165（VEGF165）的受体，在肿瘤转移、血管新生、调节血管通透性等方面发挥重要功能。人神经胶质瘤临床病理标本中有NRP-1显著表达，且其表达量随神经胶质瘤恶性程度增加而增加，但在相应的正常组织上皮细胞中却没有表达。目前已有研究者利用NRP-1受体抑制剂来抑制肿瘤血管新生从而达到抑制肿瘤生长和转移的目的。多肽RPARPAR、RPAKPAR、RGERPPR、PVTRPPR、APARPAP等是通过噬菌体展示技术筛选得到的直链七肽，是NRP-1的配体，它们对NRP-1高表达的肿瘤细胞和肿瘤血管表现出特异亲和性，且具有介导噬菌体穿透肿瘤血管进入肿瘤组织内部的能力。

本发明利用逆反化技术，设计了上述这些靶向多肽对应的D型多肽：^DR^DA^DP^DR^DA^DP^DR、^DR^DP^DP^DR^DEG^DR、^DR^DA^DP^DK^DA^DP^DR、^DR^DP^DP^DR^DT^DV^DP、^DP^DA^DP^DR^DA^DP^DA，并将其用于修饰脂质体递药系统。该系统可通过静脉注射给药，利用肿瘤EPR效应和D型多肽介导作用将其靶向至肿瘤部位，且能在体内停留较长的时间。此脂质体递药系统可用作肿瘤诊断或治疗药物的靶向递送。

发明内容

本发明的目的是提供一种D型多肽介导的靶向高分子材料、靶向脂质体、载药脂质体、制备方法及应用。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种D型多肽介导的靶向脂质体，其特征在于，该靶向脂质体的组成为：

a.磷脂；

b.胆固醇；