[发明专利]N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种医药中间体的合成方法。

背景技术

谷氨酰胺(Gln)是机体内含量非常丰富的一种氨基酸，约占体内游离氨基酸的60%，它具有许多重要的生理功能。N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺(Ala-Gln)是一种性质稳定且易溶的二肽，进入体内迅速水解成谷氨酰胺发挥其作用，其在肠外营养中的应用日益受到重视。

现在，N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺二肽在西方发达国家已经得到广泛的应用。我国还未实现其工业化生产，目前只能依靠进口，由于价格昂贵，未能在临床上得到广泛的应用。

文献Yasutsugu Shimomishi,Studies on the Synthesis of Peptides Containing Glutamine and the C-Terminal公开了一种对谷氨酰胺的氨基、羧基和酰胺基进行保护，再进行催化加氢还原，在造化脱去甲酯，最后酸化脱去全部保护，形成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法。该方法反应步骤多，试剂昂贵，无实际应用价值。

文献Katoh,T,Kurauchi,M.Eur公开了一种合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的方法，改方法是将丙氨酸与光气合成N-羧基内酸酐，然后，N-羧基内酸酐滴加到谷氨酰胺的水溶液中，pH保持在10.2，最后酸化，即可得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该反应步骤简短，但容易生成三肽和四肽，该杂质难以分离除去;此外，该反应反应条件苛刻，需要强烈的搅拌。

专利为CN 1295079公开了在DCC作用下，通过Boc保护的丙氨酸与HOSu反应，形成活泼酯，该活泼酯滴加到谷氨酸r甲酯的饱和碳酸氢钠水溶液中，酸化后得到Boc保护的丙氨酰谷氨酸r甲酯二肽，产物通过三氟乙酸脱去Boc保护基。该产物的甲酯产物与浓氨水在室温下反应24小时，即可得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。该法操作简单，产率高，但DCU难以彻底除去，毒性较大，而且，HOSu价格昂贵，难以在大规模生产中使用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，原料易得、合成步骤简单、成本低，产率高，生产过程中安全可靠，对环境无污染。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：提供一种N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺合成方法，其特征在于如下反应步骤：

1）将D-乳酸中滴加对甲苯磺酰氯，滴加完毕后，升温至室温，保温反应3～8h，制得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸；

（2）将步骤（1）中制得的D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸降温至-10～0℃，在催化条件下，滴加氯化亚砜，然后升温回流，减压蒸馏得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯；

（3）在碱性条件下，向L-谷氨酰胺中滴加D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰氯，得到D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺；

（4）将D-2-对甲苯磺酸酯基丙酰基-L-谷氨酰胺与氨水反应，得到N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。

步骤（1）中所述的滴加过程中控制温度为0-10℃。

步骤（1）中所述的对甲苯磺酰氯溶于二氯甲烷中。步骤（1）中D-乳酸与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1～1:1.3，优选1:1.2。

步骤（2）中所述的催化剂为吡啶、DMF或三乙胺。

步骤（2）中D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1.2～1:1.5，优选1:1.3。

步骤（3）中所述的碱性条件是pH值在10-12。

下面是合成N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺方程式：

本发明与现有方法相比的有益效果是，合成路线简单，原料便宜易得，设备要求简单，收率高，成本低，具有很高的经济价值与市场竞争力。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进一步说明。

实施例1

取96g食品级D-乳酸，降温至10℃下，将190.5g对甲苯磺酰氯溶于200mL二氯甲烷中，向乳酸中滴加，然后升至30℃，在滴加101g三乙胺，反应3h，然后加入50mL水，搅拌10分钟，分出水相重复一次，将剩余有机相蒸出二氯甲烷，得D-2-对甲苯磺酸酯基丙酸207g，收率85%。

实施例2