[发明专利]一种多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统

说明书

技术领域

本发明属药学领域，涉及脑胶质瘤靶向药物递释系统，具体涉及一种多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统，尤其是源于白细胞介素13的多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统。

背景技术

脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，据统计，其占颅内原发性肿瘤的50%左右，临床特征是死亡率高，预后差，容易复发。目前临床的治疗措施主要采取外科手术后结合放疗和化疗的综合治疗。但脑胶质瘤呈弥散性浸润生长，边界不清，外科手术难以完全切除，定位放疗效果也欠佳。化疗具有手术和放疗等局部治疗法不具备的优势，化疗实行的是全脑治疗，可消灭局部治疗后残存的肿瘤细胞，通常多数高级别的恶性胶质瘤术后进行化疗。实践显示，目前临床上化疗的全身毒副作用大，患者顺应性差，因此，可靶向脑胶质瘤细胞的化疗药物递释系统成为提高脑胶质瘤化疗效果、降低全身毒副作用的研究热点。

介孔硅纳米粒（mesoporous silica nanoparticle，简称MSN）是近年来备受药物研究者青睐的无机材料之一。MSN作为药物递释载体具有若干显著的优势，如（1）表面积和孔体积大，有利于通过包封、共价偶联或吸附等机制结合难溶性药物，提高载药量；（2）介孔高度有序，可使药物均一分布；（3）表面易于进行修饰，孔径可调，可制备缓控释给药系统；（4）毒性低，生物相容性好，符合医药学应用要求。有研究显示，基于MSN的药物递释系统通过内吞途径进入细胞，可有效避免p-糖蛋白外流泵等引起的多药耐药。因此目前采用MSN作为药物递释载体的研究报道较多见，特别是用于包封难溶性小分子化疗药物。还有研究报道MSN的脑生物相容性好，提示其具有作为脑部药物递释载体的潜力。

靶向递药是目前提高肿瘤治疗效率、降低毒副作用的主要手段之一。白细胞介素13（interleukin-13，简称IL-13）是Th2细胞源性的细胞因子，可和两种受体链IL-13Rα1和IL-13Rα2结合。IL-13和IL-13Rα1的亲和力差，可与IL-13Rα2高度亲和，且进入细胞无需其他受体链参与。研究显示，IL-13Rα2在多种恶性肿瘤如脑胶质瘤、头颈癌、卵巢癌、恶性肾细胞癌等高度表达，而同源性的正常组织几乎不表达。因此，IL-13作为一种肿瘤特异性靶向头基用于构建药物递释系统已有一定的应用，特别是在脑胶质瘤靶向递药领域。但是，IL-13作为一种蛋白头基，分子量较大，易变性，操作较困难，作为靶向头基仍需改善。

IP多肽（IL-13derived peptide，简称IP）源于IL-13，含32个氨基酸，研究显示可与IL-13Rα2高度特异性结合，且具有可化学合成、稳定性好及空间位阻小的优点，目前尚未见IP作为靶向头基用于药物递释领域的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有脑胶质瘤靶向药物递释系统存在的不足，提供一种新的脑胶质瘤靶向药物递释系统。具体涉及一种多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统，尤其是源于白细胞介素13的多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统。

本发明采用源于白细胞介素13的多肽（IP）为靶向头基，介孔硅纳米粒为基础载体，通过亲水性聚合物连接IP构建药物递释载体；所获得的药物递释载体与难溶性小分子化疗药物构建成100～200纳米的介孔硅纳米粒－亲水性聚合物－IP/化疗药物的药物递释系统，即本发明的多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统。本发明构建的药物递释系统，能明显提高化疗药物在脑胶质瘤细胞的摄取效率。

本发明所述的IP多肽为源于IL-13的多肽（IL-13derived peptide，简称IP），其含32个氨基酸的多肽，末端含有半胱氨酸残基可进行修饰，作为靶向头基空间位阻小，应用前景好。

具体而言，本发明的多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统，其特征在于，由源于白细胞介素13的多肽IP修饰的药物递释载体和化疗药物构成，所述的IP修饰的药物递释载体由介孔硅纳米粒、亲水性聚合物和IP组成。

本发明中，介孔硅纳米粒、亲水性聚合物和IP为组分，三者以共价方式连接制备IP修饰的药物递释载体；制得的药物递释载体与难溶性小分子化疗药物构建成多肽修饰的脑胶质瘤靶向药物递释系统；其中，亲水性聚合物与介孔硅纳米粒的投料比为0.5~5:1，IP与介孔硅纳米粒的投料比为0.1~1:1；

本发明中，按下述方法制备药物递释载体：