[发明专利]一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用组合物，具体地说，涉及一种培美曲塞二钠注射用组合物及其制备方法。

背景技术

培美曲塞二钠(Pemetrexed disodium)，化学名称为N-(4-[2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰)-L-谷氨酸二钠盐二倍半水合物。其是一种新型的嘧啶类似物，胸苷酸合酶抑制剂。它通过干扰细胞复制过程中叶酸依赖性代谢过程而发挥抗肿瘤作用。研究显示：培美曲塞通过细胞内聚谷氨酸盐化产生细胞毒素作用，聚谷氨酸盐化抑制了几种叶酸依赖性酶包括胸苷酸合酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶。

培美曲塞二钠对非小细胞肺癌，头颈部癌症，结肠癌，乳腺癌都有一定的治疗作用。培美曲塞二钠也与其他抗癌药物联用，特别是与顺铂联用，对间皮瘤的治疗能取得更好的效果。

在CN101411710A中公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂由培美曲塞二钠、甘露醇和亚硫酸钠组成，亚硫酸钠为常用的抗氧化剂，具有较强的化学活性，可能会对主药的效力产生一定的影响。

在CN102106833中也公开了公开了一种培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法，该冻干粉针剂含有特定含量的培美曲塞二钠和甘露醇。但其制备工艺仍然较为复杂，导致成本提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种培美曲塞二钠的注射用组合物，其能克服现有技术的缺陷，以低成本制备出培美曲塞二钠的注射用组合物。

本发明的培美曲塞二钠冻干粉针剂包括培美曲塞二钠、甘露醇、β-环糊精。

其中，甘露醇与β-环糊精的比例为1：1：0.4-0.8。

本发明还提供了如上述培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，其包括如下步骤：

(1)配液

在避光操作下，将上述量的甘露醇及β-环糊精置于配液罐中，加入适量的注射用水，搅拌溶解，加入上述量的培美曲塞二钠，搅拌溶解；调节pH值为7.0～8.2，补加注射用水至全量，搅匀；然后加入活性炭，在室温下搅拌，过滤脱炭，除菌；

(2)冷冻干燥

1)预冻期：将配置好的溶液放入冷冻干燥箱中，设置搁板温度为-40℃，待搁板温度降为-40℃后，预冻3.5小时。

2)升华期：预冻后，抽真空，设置搁板温度为0℃，待搁板温度升至此温度时，保持6个小时；设置搁板温度为5℃，保温4小时。

(3)干燥期：继续加热搁板，使升温至30℃左右，并在此温度下保温4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。

其中，

用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节pH值；活性炭的用量为0.1-0.3％(g/ml)；用钛滤棒过滤脱炭，用双层0.15μm微孔滤膜精滤除菌；pH值为7.0～8.2。

β-环糊精是药剂配方中常用的赋形剂，其能帮助提高稳定性等。但现有技术中尚未将其用于培美曲塞二钠注射剂的制备中。

本发明人在研发过程中，发现如果在培美曲塞二钠注射剂配方中采用特定比例的β-环糊精，在冻干粉针剂的制备中，在冷冻干燥的过程中，无需采用任何特殊步骤，即可制备出各项性能均良好的培美曲塞二钠冻干粉针剂。

本发明的有益效果：

根据本发明的技术方案，其制备工艺简单，制造成本得到有效降低。并且本发明的制备的培美曲塞二钠冻干粉针剂的复溶性良好，杂质含量少，水分含量低，稳定性好。由于制备中的各工艺环节均较为简单，控制方便，人力成本降低，废品率降低，因此经济效益明显提高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

首先对工艺配方进行筛选。

按照表1的重量分别称取原料。

表1