[发明专利]一种结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体地说涉及一种含有结晶性头孢噻呋游离酸的纳米乳注射剂及其制备方法。 

背景技术

头孢噻呋（ceftiofur）是第一个畜禽专用的第三代头孢菌素类抗生素，其分子名为7-[2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（甲基亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2蛳呋喃羰基）硫代甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-1-羧酸，分子式为C_l9H₁₇N₅O₇S₃，分子量为523.55。是由Bernard Labeeuw等人于1984年首先合成，其结构中具有内酰胺环和呋喃链，对革兰氏阳性菌、阴性菌均有较强的杀灭作用，进入体内后呋喃链首先被降解掉，产生代谢产物——去呋喃头孢噻呋，由于内酰胺环完整，仍具有强烈杀菌作用，因此头孢噻呋本身就具有长效特征，本体和代谢产物均有杀菌作用。 

结晶性头孢噻呋游离酸是头孢噻呋的结晶型化合物，不溶于水。pH值为7时的溶解度为8mg/ml，比盐酸盐（100mg/ml）和无定形游离酸（100mg/ml）都低，热分解温度为212℃，比盐酸盐（187℃）和无定形游离酸（144℃）都高，而且溶解速度慢，体内释放时间长，药物稳定性高。结晶性头孢噻呋游离酸做成悬浮液，具有超长效的特点。 

目前市场上的产品主要是头孢噻呋盐酸盐和钠盐产品，在临床使用上通常是每天注射一次，连续给药三天，不仅造成了人力财力的浪费，也给动物造成很大的应激，市场上也有结晶性头孢噻呋游离酸普通油性制剂，该剂型延长了给药时间。目前已经证明，纳米药物给药系统（即给药体系的粒子小于200nm）中药物的吸收和转运机制将发生质的改变，纳米级的粒子进入体内后更易被细胞吞噬形成胞饮吸收，是药物更易进入病灶细胞内，更好地发挥药效。另外，药物分子被包裹在纳米粒内，避免了与外界的接触，提高了药物的化学稳定性，可以实现药物缓释、靶向给药。 

发明内容

本发明提供了一种结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂，本发明所述的纳米乳注射剂其特征在于，该制剂中95%的乳粒粒径不超过200nm，优选为100nm，其乳粒平均粒径为30-60nm。 

本发明提供的结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂中，每100ml溶液中所含 有的各组分如下： 

所述的表面活性剂选自磷脂、非离子型表面活性剂或其几种组合物。 

所述的磷脂选自豆磷脂、卵磷脂或其组合物。 

所述的非离子表面活性剂选自吐温40、吐温60、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、聚乙二醇硬脂酸、聚乙二醇维生素E琥珀酸酯或其组合物。 

所述的抗氧化剂选自叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二叔丁基化羟基甲苯、维生素E、没食子酸丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合物。 

所述的适宜溶剂选自注射用水、注射用油或其组合物。 

所述的注射用油选自大豆油、花生油、芝麻油、蓖麻油、棕榈油、棉籽油、椰子油、中链脂肪酸甘油三脂中的一种或多种组合物。 

本发明所述的结晶性头孢噻呋游离酸纳米乳注射剂，其特征在于是由如下方法制备： 

（1）称取配方量的表面活性剂、抗氧化剂，加入适量适宜溶剂中，搅拌使其充分溶解； 

（2）称取配方量的结晶性头孢噻呋游离酸，加入上述溶剂中，用适宜溶剂补充至全量，搅拌使其充分混匀，得到初乳； 

（3）将初乳加入至高压均质机料斗内，先低压100-200bar，然后高压600-800bar，连续5-10个循环，得到纳米级乳液。 

具体实施方式

以下实施例仅对本发明作详细说明，但并不以任何方式限定本发明 

实施例1 

组方： 

制备工艺： 

（1）称取1kg吐温80、0.05kg叔丁基对羟基茴香醚加入20L注射用水中， 搅拌使其充分溶解； 

（2）称取20kg大豆油，加入上述溶液中，搅拌使其充分混匀； 

（3）称取2kg结晶性头孢噻呋游离酸，加入上述溶液中，注射用水加至全量，搅拌使其充分混匀，得初乳； 

（4）将初乳加入至高压均质机料斗内，先低压100bar，然后高压600bar，连续5个循环，得到纳米级乳液。； 

（5）乳液充入灌装、充氮气封口，即得。 

实施例2 

组方： 

制备工艺：