[发明专利]黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的黄嘌呤衍生物、其制备方法及用途，还涉及用于制备所述黄嘌呤衍生物的中间体化合物及所述中间体化合物的制备方法。所述黄嘌呤衍生物及其药物组合物能有效抑制二肽基肽酶（DPP-IV）活性，能够用于制备预防或治疗与DPP-IV相关疾病的药物。

背景技术

二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase）可以分为I、III、IV、6、7、8、9、10等型。

二肽基肽酶-8（Dipeptidyl peptidase-8，DPP-8）属于肽酶SB9的一员，是二肽基肽酶中的一个小家族。它编码的蛋白基因与高表达的二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）相似，且水解底物也相同。

二肽基肽酶-9（Dipeptidyl peptidase-9，DPP-9）属于丝氨酸蛋白酶SC类S9B家族。它可以从蛋白质的N-末端裂解Xaa-Pro二肽，显示出具有脯氨酸二肽酶的活性。

二肽基肽酶-IV（Dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）是一种存在于多种人体组织和器官的跨膜丝氨酸蛋白水解酶。人类DPP-IV的单链由766个氨基酸组成，分为5个结构区域：这些区域的长度稍有差异。可溶性DPP-IV是一种大约为210-290K的同型二聚体，也能聚合高达900K的复合物。

DPP-IV通过氨基酸的一个高度糖基化区和半胱氨酸富集区形成的疏水性螺旋与膜结合，羧基端的丝氨酸蛋白酶区域α/δ与水解酶同源；DPP-IV可以迅速且特异性的裂解肽链N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基，其作用底物包括在Ⅱ型糖尿病免疫应答信号转导过程中起重要作用的两种肠促胰岛素：胰高血糖样肽（GLP-1）片段和肠抑胃肽（GIP）。GLP-1和GIP分别是由胃粘膜L细胞及k细胞为了应答摄入的碳水化合物及脂肪而分泌的肠降血糖素，二者通过作用于胰腺增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌，从而调节血糖浓度，而DPP-lV能将其水解，产生相应的N-端切断形式GLP-19-36和GIP3-42，该产物均丧失了胰岛素诱导活性[Expert Opin.Investing.Drugs,2004,13(9):1091-1102]。因此，通过抑制DDP-IV活性，能够抑制包括GLP-1在内的多种活性肽的降解，从而延长作用时间，并减少肝脏葡萄糖的合成，控制血糖水平。DPP-IV抑制剂可以用于治疗、预防或缓解糖尿病、高血糖症、肥胖症或胰岛素抵抗症等与DPP-IV相关的疾病。

DPP-8和DPP-9是DPP家族中具有催化活性的两类蛋白。人源DPP-8与DPP-9的蛋白序列有61%的同源性，DPP-8和DPP-9与DPP-4之间有26%的同源性。与DPP-IV不同，DPP-8和DPP-9没有胞外催化结构域。其中DPP-8高表达于活化的T细胞，而DPP9高表达于癌细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和肝脏中。在血液淋巴细胞和单核细胞中，DPP-8和DPP-9均有表达。对人DPP-8和DPP-9的抑制，有可能会减弱T细胞活性，影响机体免疫功能。对DPP-8和DPP-9抑制力弱、选择性较好的DPP-IV抑制剂，安全性较高，潜在毒副作用小。

用DPP-IV抑制剂抑制DPP-IV的活性，能够阻止被降解物质的迅速降解并且稳定了其内源性的生物活性，从而能够发挥响应的治疗作用。DPP-IV抑制剂还被认为在各种细胞因子（刺激造血细胞）、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。如DDP-IV能够降解趋化因子CXCL12/SDF-1a（基质细胞衍生因子a）,SDF由骨髓基质细胞释放，能与表达造血干/祖细胞的受体CXCR4特异性结合，CXCL12被认为与造血干细胞的归巢有关[Ludwig A,J.Leukoc Biol,2002,72(1):183-191.]，因此，DDP-IV抑制剂在稳定造血内环境，造血干细胞从骨髓中的动员以及造血重建的过程中可能扮演决定性的角色，有望用于与缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治疗中。