[发明专利]缬沙坦中杂质VLSI-M的控制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种缬沙坦中杂质VLSI-M的控制方法。

背景技术

缬沙坦(valsartan，化学式见式Ⅰ)，化学名：N-(1-氧戊基)-N-[4- [2-(1H-四唑-5-基) 苯基]苄基]-L-缬氨酸，是一种血管紧张素Ⅱ的1型（AT₁）受体拮抗剂，具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好。

 

关于缬沙坦的文献相当丰富，主要集中在合成路线和晶型上，例如关于缬沙坦合成路线的专利有US5399578、US7199144、WO2006067216、WO2008007391、WO2004026847、CN00115355等；关于缬沙坦晶型的专利有US7105557、WO2003089417、WO2004087681、US20060270723等；在缬沙坦的杂质控制方面，中国专利公开CN101367772对有关物质做出了如下的限定：VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质（不包括VLSI-A）不超过0.3％，符合美国药典的要求；中国专利公开CN200910085197.2对缬沙坦杂质E进行了研究，中国专利公开CN200910242972.0对缬沙坦杂质F进行了研究。

在缬沙坦氨氯地平复方制剂的研究中，对于缬沙坦原料药的质量提出了更高的要求，单个杂质要求小于0.02%，甚至小于0.015%。因此，非常有必要对缬沙坦原料药中的未知杂质进行研究，找到产生的原因和控制方法。

通过对缬沙坦精制方法的研究，发现RRT值0.5的杂质通过重结晶很难有效去除，通过液质联用分析，该杂质的分子量为[M+1]⁺=380。初步判断为缬沙坦甲酰化杂质，化学式如下式：

定向合成VLSI-M后，经液相定位，证实该杂质确是VLSI-M。

发明内容

本发明的目的是提供一种缬沙坦中杂质VLSI-M的控制方法，通过对缬沙坦产品中VLSI-M的研究，确定缬沙坦中VLSI-M的性质，通过对缬沙坦合成中环合溶剂DMF的限定，来控制杂质的含量，制备出高纯度的缬沙坦产品。

实现本发明目的的技术方案如下：

一种缬沙坦中杂质VLSI-M的控制方法，其中所述缬沙坦的合成路线如下：

     

控制VLSI-M的含量不超过终产物重量的0.015%是本合成的目的，为此本发明对环合溶剂DMF进行限定，使用甲酸的含量不大于200ppm的DMF作为环合溶剂，根据上述合成路线进行合成，得到缬沙坦，其杂质VLSI-M的重量含量不超过0.015%。

进一步的，甲酸的重量含量不大于200ppm的DMF是通过以下方法得到：取工业级DMF，测定其甲酸含量；甲酸含量大于200ppm时，精馏，得到甲酸含量不大于200ppm的DMF。

本发明有益效果：本发明使用DMF为环合溶剂来合成缬沙坦，DMF中甲酸含量的不同即杂质VLSI-M生产的含量也不同，本发明根据控制环合溶剂DMF中甲酸的含量，来控制杂质的含量，方法简单，在保证生产率的情况下，减少杂质的产生，达到了对杂质含量做到有效控制。

附图说明：

下面根据附图对本发明作进一步详细说明。

图1是缬沙坦的液相图；

图2是VLSI-M的液相图；

图3是缬沙坦和VLSI-M混合进样的液相图。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为本发明的限制

实例1、缬沙坦的制备

在1000ml三口烧瓶中加入118g N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯和400ml甲苯、44g碳酸氢钠，搅拌，冷却至0℃。滴加52ml戊酰氯，保持温度小于10℃；加毕，室温搅拌10小时；TLC和HPLC表明反应完成；加入100ml×2水，搅拌0.5小时，分走水相；甲苯相用50ml 1N盐酸、50ml 5％碳酸氢钠和50ml×2盐水洗，用40g无水硫酸钠干燥；过滤，滤液旋蒸得到浅黄色油状物，即为N-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-N-戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯。