[发明专利]抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法

说明书

本申请是由尼克斯梅控股有限公司于2004年3月22日提交的国际申请号为PCT/US2004/008618的发明名称为“抗真菌指甲/趾甲涂剂及使用方法”的国际申请的分案申请。该国际申请PCT/US2004/008618进入中国国家阶段的日期为2005年11月18日，国家申请号为200480013563.9。

相关申请的交叉参考

本申请要求享有2003年3月21日提交的专利序号为60/456,684的美国临时申请的优先权，其通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及可用于缓解或防治脚趾甲或手指甲及邻近皮肤的甲癣的局部抗真菌组合物。更具体而言，本发明涉及具有双重作用的抗真菌指甲/趾甲涂剂组合物（coat composition）以及将所述抗真菌组合物施用于易受真菌感染或已被真菌感染的指甲、趾甲和/或邻近皮肤的方法。

发明背景

皮肤、头发、指甲/趾甲或粘膜的浅表真菌感染在所有人群中仍然非常普遍。具体而言，甲癣是一种指甲/趾甲真菌感染。甲癣常常涉及高达约15%的年龄在40至60岁之间的人群。有估计表明甲癣感染了约6~13%的北美人口，其中美国受感染的人数估计为490万至1230万。甲癣在欧洲人群的总体患病率估计在约3至10%之间。

以甲涂剂（naillacquer）的形式将抗真菌剂通过指甲/趾甲递送至甲床及周围皮肤对于甲癣(指甲、趾甲以及直接相邻的周围皮肤感染)的治疗效果总是最低限度的，这主要是因为所使用的不溶于水的成膜聚合物会限制该药物从干燥膜扩散进入指甲/趾甲和皮肤，以及因为以往的甲涂剂组合物不能获得以足够达到最佳抗真菌活性的量将药物递送至指甲/趾甲和周围皮肤的渗透促进作用的最佳平衡。

指甲/趾甲真菌感染常被称为甲癣，通常由皮肤真菌引起，但也可能由霉菌和念珠菌(Candida sp)引起。甲癣主要出现在趾甲而不是指甲中、出现在男性以及中老年人中。甲癣通常由深红色发癣菌(T.rubrum)、须发癣菌(T.mentagrophytes)和絮状表皮癣菌(E.floccusum)引起。由非皮肤真菌引起的甲癣通常由念珠菌属如白色念珠菌引起，与具有免疫能力个体的脚趾甲相比，这种甲癣更有可能在具有免疫能力个体的手指甲中引起侵袭性甲疾病。

甲癣在医学上具有重要意义，特别是在患有某些疾病的个体中，所述疾病例如是糖尿病及就免疫妥协个体而言的其它疾病。甲癣还会对日常生活行为如走动产生实质上不希望的影响，并且很少可以自发减轻。目前甲癣的治疗方法包括口服施用抗真菌剂如依曲康唑(商品名Ortho Biotech Products L.P.公司配售)和特比萘芬(商品名诺华制药公司配售)。虽然依曲康唑和特比萘芬盐酸盐可提供相当高的治愈率、与咪唑类化合物(如酮康唑)相比较短的治疗方案以及较低水平的不良事件，但是可能发生在临床上显著的药物相互作用并且治疗期需要至少数月。因此，目前仍需要并渴求一种非口服治疗甲癣的方法。

这方面已经作过一种尝试，使用Dermik Laboratories Inc.公司以商品名PENLAC^TM甲涂剂市售的抗真菌剂环己吡酮乙醇胺作为含有不溶于水的成膜聚合物的8%局部溶液，在Bohn等的美国专利No.4,957,730中也对其作了描述。Samour在美国专利No.6,495,124中描述了另一种利用不溶于水的成膜聚合物的抗真菌指甲/趾甲涂剂。另一种甲涂剂配方含有5%的吗啉衍生物阿莫罗芬，其是Roche Laboratories生产的商品名为LOCERYL^TM的产品。然而，不溶于水的成膜聚合物例如传统甲涂剂组合物中所使用的那些是不溶于水的聚合物的速干(不到1分钟)溶液，如果涂在指甲/趾甲周围的皮肤区域往往会刺激该皮肤区域。另外，这种传统的不溶于水的速干成膜聚合物会得到高粘度的甲涂剂组合物，因此限制抗真菌剂在该膜与指甲/趾甲板之间的迁移性和有效交换时间，从而导致疗效损失。在某些情况下，甲涂剂只适用于治疗不涉及甲母质的轻度甲癣，仍然需要对于涉及甲床的严重甲癣的系统治疗。

加拿大专利1,175,355和欧洲专利055,397中描述了采用由含有不溶于水的脂肪组分、增溶剂和水溶性速干聚乙烯吡咯烷酮或其乙酸乙烯酯共聚物和三元聚物的组合物施用得到的浓度为0.5-1%的吡咯衍生物的尝试。

本发明的具有双重作用的抗真菌局部指甲/趾甲涂剂组合物和方法提供了一种适于治疗在需要治疗的哺乳动物中的不同程度甲癣的杀真菌方案。

发明概述