[发明专利]一种合成手性螺环吡唑啉酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及吡唑啉酮类机化合物的制备，具体涉及一种手性螺环吡唑啉酮的催化制备方法。

背景技术

手性吡唑啉酮作为中间体广泛应用于合成复杂的手性天然产物片段，且越来越多的手性吡唑啉酮化合物被发现具有生物活性，广泛用于多种疾病的治疗。

Mariappan公开了吡唑啉酮衍生物的抗氧化性能，不仅关注其非甾体抗炎性，还研究了吡唑啉酮衍生物在缺血性心肌病领域的防护功能(G. Mariappan, B. P. Saha, N. R. Bhuyan, P. R. Bharti, D. Kumar, J. Adv. Pharm. Tech. Res. 2010, 1, 260)。

Ruoqun Ma在无溶剂条件下，利用微波照射，经一锅法制得吡唑啉酮衍生物，其可以作为法尼酯衍生物X受体（FXR）拮抗物（R. Ma, J. Zhu, J. Liu, L. Chen, X. Shen, H. Jiang, J. Li, Molecules 2010, 15, 3593）。

Ayako Kimata为了寻找有效的抗朊病毒，合成并研究了吡唑啉酮化合物，其中多种吡唑啉酮衍生物显示了抑制血小板血浆白藜芦醇的积累的性能（A. Kimata, H. Nakagawa, R. Ohyama, T. Fukuuchi, S. Ohta, T. Suzuki, N. Miyata, J. Med. Chem. 2007, 50, 5053）。

因此选择高效的方法合成手性吡唑啉酮作为制备吡唑啉酮化合物工艺中重要的一步，吸引了许多化学家的极大注意。在有机合成领域，通过不对称小分子催化的串联反应由于仅用少量的手性催化剂就可获得大量新的活性物质而成为最有效、有经济价值的合成手性化合物的方法。先前，开发最多的催化体系为过渡金属催化剂，但是由于在药物合成中，最终产品不允许有痕量的有害金属元素，所以近几年以不含金属的低分子量有机小分子催化的不对称合成反应得到了迅猛的发展。

Andrea-Nekane R. Alba利用二苯基脯氨醇衍生物催化制备了螺环吡唑啉酮化合物，该反应产率良好，但是此反应显示出极强的非线性关系，对应选择性偏低，ee值为70%（A.-N. R. Alba, A. Zea, G. Valero, T. Calbet, M. Font-bardia, A. Mazzanti, A. Moyano and R. Rios, Eur. J. Org. Chem., 2011, 1318）。

Bin Wu利用手性金鸡纳碱衍生的伯胺与N-叔丁氧羰基-D苯甘氨酸催化二乙烯基酮与N-未保护的吲哚酮或者N-苯基保护的吡唑酮进行串联（5+1）双线迈克尔加成反应制备螺环化合物，此工艺产物收率高，对映选择性优秀，但是需要加热（40℃），长时间（至少48小时）反应(B. Wu, J. Chen, M.-Q. Li, J.-X. Zhang, X.-P. Xu, S.-J. Ji and X.-W. Wang. Eur. J. Org. Chem., 2012, 1318)。

Yu-Hua Liao利用手性双功能硫脲作为有机催化剂催化4取代吡唑啉酮与硝基烯的迈克尔加成反应制备具有连续的四元-三元立体异构体的多取代吡唑啉5酮衍生物，产率高达98%，ee值大于99%，同时具有可接受的反式顺式非对映选择性之比（80∶20 d.r.），但是此工艺需要在-40℃下进行（Y.-H. Liao, W.-B. Chen, Z.-J. Wu, X.-L. Du, L.-F. Cun, X.-M. Zhang and W.-C. Yuan, Adv. Synth. Catal., 2010, 352, 827）。

Alex Zea利用二级胺催化不饱和吡唑啉酮与醛类及肉桂醛类化合物反应制备螺旋吡唑啉酮，此工艺产物收率高，非对映选择性以及对映选择性优秀，但是需要经过两步迈克尔加成反应以及一步醛醇缩聚反应才能得到目标产物（A. Zea, A.-N. R. Alba, A. Mazzanti, A. Moyano and R. Rios, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 6519）。