[发明专利]一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法

说明书

 

技术领域

本发明属于医药领域，涉及福沙匹坦二甲葡胺的制备方法，更具体而言涉及福沙匹坦二甲葡胺的精制方法。

 

背景技术

福沙匹坦，又名福沙吡坦，是阿瑞吡坦的前体药物，注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦，2008年福沙匹坦二甲葡胺获得FDA上市许可。福沙匹坦与阿瑞吡坦属人P 物质/神经激肽1(NK-1) 选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。福沙匹坦二甲葡胺在临床上作为一种肿瘤治疗的辅助用药，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐。

目前的公开文献中，福沙匹坦二甲葡胺的合成方法有两种：一种是将阿瑞匹坦磷酸二苄酯氢化，再与N-甲基-D-葡糖胺成盐制备福沙匹坦二甲葡胺；另一种方法是使用阿瑞匹坦磷酸单苄酯氢化，再与N-甲基-D-葡糖胺成盐制备福沙匹坦二甲葡胺。反应式如下：

进一步地，所使用的精制福沙匹坦二甲葡胺方法是：将福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液滴加到反溶剂中，析出得到福沙匹坦二甲葡胺的固体。所用的反溶剂有醇类，如异丙醇；酮类溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮；乙腈与醇类混合溶剂，如乙醇和乙腈的混合溶剂。

公开日为2011年4月21日的WO2011045817专利申请中，阿瑞匹坦磷酸二苄酯经过氢化脱苄后，将钯碳滤除，所得的滤液与N-甲基-D-葡糖胺成盐，浓缩得到油状物，然后用甲醇溶解，滴加到异丙醇中，析出的固体在氮气保护下过滤，滤饼用异丙醇洗涤，得到福沙匹坦二甲葡胺。

公开日为2010年2月18日的WO2010018595专利申请中，使用阿瑞匹坦磷酸二苄酯经过氢化后，所得到的福沙匹坦二甲葡胺溶于甲醇中，滴加到反溶剂中析晶得到福沙匹坦二甲葡胺精制品，所用的反溶剂选自丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基酮。

公开日为2006年6月8日的WO2006060110专利申请中，将阿瑞匹坦磷酸单苄酯在N-甲基-D-葡糖胺存在下氢化，所得到的福沙匹坦二甲葡胺的甲醇溶液经过三丁基膦除钯后，将该甲醇溶液滴加到乙醇和乙腈的混合溶剂中，析晶过滤得到福沙匹坦二甲葡胺。

以上现有技术中均需要使用一些醇类或酮类的溶剂作为反溶剂，真空干燥过程中，醇类或酮类溶剂的残留难以干燥至符合药品法规的残留限度要求。。为了满足法规的药品溶剂残留限度的要求，需要较长的干燥时间和较高的干燥温度，而在较长的干燥时间中，福沙匹坦二甲葡胺容易降解。因此，对福沙匹坦二甲葡胺的制备做进一步的研究和探索，找到一种后处理简单、易行，且产品中溶剂残留低、降解产物少，适合工业化生产的方法，成为目前福沙匹坦二甲葡胺制备中亟待解决的问题。

 

发明内容

本发明的目的是提供一种新的福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，该方法避免了使用醇类和酮类溶剂作为反溶剂，仅使用乙腈作为反溶剂。所得的成品福沙匹坦二甲葡胺中溶剂残留容易干燥至符合法规要求，对设备的真空度要求低，降低了生产成本。由于易于干燥，干燥的时间短，福沙匹坦二甲葡胺的降解少，产品纯度也更高。

本发明中所用的福沙匹坦二甲葡胺粗品可以按照WO2006060110中公开的方法制备，也可以使用现有技术中其他的方法制备。

本发明提供了一种福沙匹坦二甲葡胺的精制方法，即以甲醇为溶剂，以乙腈为反溶剂将福沙匹坦二葡甲胺从溶液中析出的方法。

所述精制方法的一种优选实施方式包括以下步骤：

将福沙匹坦二甲葡胺的粗品溶解于甲醇中，并将溶解液滴加入乙腈中，析出固体，过滤、将固体真空干燥后得到福沙匹坦二甲葡胺精制品。

上述过程中，甲醇的用量为每摩尔福沙匹坦二甲葡胺粗品溶解于1.5~3L甲醇，优选2L甲醇。

乙腈与甲醇的体积比为3~10：1，更为优选是乙腈与甲醇的体积比为5~8：1。

优选地，所述真空干燥的温度为20~40℃。

优选地，所述真空干燥的时间为1~15小时，优选为6~15小时。

在另一种优选的实施方式中，在固体过滤与真空干燥步骤之间还包括加入有机溶剂打浆洗涤的步骤。所用的有机溶剂独立且任意地选自甲基叔丁基醚、乙醚、二氯甲烷、丙酮中的一种或几种，优选为乙醚、二氯甲烷或其混合溶液。

使用上述有机溶剂打浆，可以降低湿品中乙腈的溶剂残留，进一步缩短干燥所需要的时间。打浆的方法可以使用混合溶剂打浆，也可以依次使用单一的溶剂打浆。