[发明专利]一种埃索美拉唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的制备方法的制备方法。 

背景技术

奥美拉唑(Omeprazole，商品名Losec)是瑞典Astra公司研制的，世界上第一个应用于临床的质子泵抑制剂(PPI)，专治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎的溃疡的特效药。 

埃索美拉唑，化学名为5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基-1H-苯并咪唑，是奥美拉唑的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子泵抑制剂，通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分泌。埃索美拉唑钠为埃索美拉唑的钠盐，其结构式为： 

目前已有专利文献公开了用包结拆分法拆分获得对映体S-奥美拉唑及其盐的方法。 

WO2007/013743A1公开了埃索美拉唑及其盐的制备方法：高温下，在水相溶的有机溶剂和水组成的混合溶剂中溶解(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚和外消旋式奥美拉唑，在弱碱存在下反应，冷却混合液以结晶埃索美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚的包结络合物；将包结络合物悬浮在水中，用氢氧化钠处理，萃取分离(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚部分。埃索美拉唑钠，可通过利用乙酸酸化滤液，用有机溶剂萃取并且向得到的有机层加氢氧化钠以诱导所需产品的结晶或蒸去水溶液并向浓缩物中加有机溶剂以诱导所需产品的结晶，制得埃索美拉唑钠。 

此方法制备埃索美拉唑钠限定在水中进行，分离(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚，必须要使用萃取步骤，而且需经过多次萃取水相才能使(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚基本分离，造成溶剂量过大；得到埃索美拉唑钠需蒸干水溶液加入有机溶剂析晶，蒸除水溶液需要较高的加热温度，埃索美拉唑钠水溶液遇热不稳定，此过程会产生大量杂质；或酸化后 再次萃取，再进行成盐反应，后处理繁琐，不适于工业化生产。该方法产品中残留较多的(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚，且产品光学纯度不高，收率低。 

CN 1087739C描述了一种埃索美拉唑的制备方法：包结拆分剂为(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚，联二菲酚和酒石酸的衍生物，外消旋体奥美拉唑与拆分剂形成包结络合物，去除包结络合物中的(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚部分后得到埃索美拉唑。 

该方法使用苯作溶剂，苯是一种高毒性溶剂，不适宜工业化生产；所得到的包合配合物呈黑色且S-奥美拉唑的光学纯度低，还需进一步纯化操作。 

WO2006/094904A1描述了一种埃索美拉唑及其镁盐的制备方法：将外消旋式奥美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚及叔胺在高温下溶解于甲苯中，冷却结晶得到埃索美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚的包结络合物，包结络合物再经调节pH、萃取、浓缩除去(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚部分后与氯化镁水溶液反应制得埃索美拉唑镁盐。 

用该方法制得的包结络合物颜色呈深紫色，色素不容易除去；反应使用的拆分剂摩尔比为原料的1.5倍，生产成本过高；该方法使用的溶剂为甲苯，对人体有害；在制备镁盐过程中存在大量萃取、旋蒸操作单元不适合用作工业化大规模生产； 

CN101391993A描述了一种埃索美拉唑及其镁盐的制备方法：将外消旋式奥美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚在高温下溶解于甲苯中，溶解后降温加入埃索美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚包结络合物晶种，继续降温析晶得到埃索美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚包结络合物。包结络合物再经氢氧化钾破坏、萃取、浓缩除去(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚部分后与硫酸镁反应制得埃索美拉唑镁盐。 

该方法在制备埃索美拉唑和(S)-(-)-[1,1’-联萘]-2,2’-二酚包结络合物中使用甲苯、二甲苯作溶剂，由于反应温度高，制得的包结络合物颜色深需要用大量甲苯剂洗涤，操作对人体毒害大；在制备镁盐过程中需要多次萃取、旋蒸不适合用作工业化大规模生产。 

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种收率高、纯度高的埃索美拉唑的制备方法。 

技术方案：本发明提供的一种至少99.9%e.e光学纯度的埃索美拉唑的制备方法，包括以下步骤：