[发明专利]一种darapladib中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种darapladib中间体N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-联苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺的合成方法。

背景技术

Darapladib是葛兰素史克公司开发的高效脂蛋白酶A₂（Lp-PLA₂)抑制剂，是治疗冠状动脉疾病（CAD）的重要药物。Darapladib可以直接作用于动脉粥样硬化斑块，而且能够稳定斑块、显著抑制粥样硬化斑块坏死核心体积的增长并防止斑块破裂，从而达到治疗CAD目的。N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-联苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺(Ⅰ)是合成药物darapladib的关键中间体。

                    Ⅰ

darapladib

全球每年有720万人死于冠状动脉疾病（CAD）。尽管降脂类药物已在心脏病患者中得到广泛应用，但许多心脑血管事件仍不断。目前认为，这与冠脉斑块中所发现的Lp-PLA₂水平升高有关，该酶水平升高可使斑块破裂可能性增加从而导致血流受阻。因此，Lp-PLA₂目前已成为新的治疗靶点，darapladib等Lp-PLA₂抑制剂被人们视为汀类药物的有力补充而备受青睐。

目前药物darapladib的关键中间体Ⅰ的合成路线主要有：

                                        Ⅰ

Cardwell等用4'-三氟甲基-联苯基-4-甲醛和N,N-二乙基乙二胺为原料，以甲苯为溶剂在一定压力（3.4atm）下经醛胺缩合、氢化还原得到N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-联苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺。该方法虽然操作简单，但4'-三氟甲基-联苯基-4-甲醛价格十分昂贵，生产成本高。

Mulholland等以对甲酰基苯硼酸和对溴三氟甲苯为原料经Suzuki偶联反应，柱分离得到4'-三氟甲基-联苯基-4-甲醛，然后再与N,N-二乙基乙二胺经经醛胺缩合、氢化还原得到N,N-二乙基-N'-（4'-三氟甲基-4-联苯基-甲基）乙烷-1,2-乙二胺。该方法虽然产率较高，但需两步完成且第一步需使用柱分离，第二步经醛胺缩合、氢化还原需要一定压力（3.4atm）。

现有合成方法存在原料昂贵，操作复杂，不利于规模化生产等缺点，因此我们研究出了一种条件温和，后处理简单，操作简便，反应效率高，适应工业化生产的新的合成方法。

参考文献：

1、Robert , L. W.; Yi, S.; Emile, R. M.; Damir, H.; Mark, E. B.; Jun, Li.; Anthony, P.; Robert, S. F.; James, G. B.; Bryan, E. H.; Daniel, J. P.; Jisheng, Y.; Rosanna, C. M.; Christine, L. We.; LeFeng, Z.; Ping, Z.; Michael, H. G.; Max, C. W.; Andrew, Z.;Colin, H. M. Inhibition of lipoprotein associated phospholipase A2 reduces complex coronary atheroscleroticplaque development [J]. Nat Med, 2008, 14(10), 1059-1066.

2、Cardwell, K. S.; Gunnel, W. R.; Stevenage, H.; Carwford, C. F.; Davies, S. H.; Wade, C.E. Novel processes: WO 2011146494 [p], 2011-11-24．