[发明专利]一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的合成方法，其可用于动物、植物、医药以及微生物等领域。

背景技术

5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(5-aminolevulinic acid，ALA)是生物体内合成血红素、叶绿素等不可缺少的前体，在农药和医药等领域有广泛的应用前途。在农业上，ALA不仅可以作为可生物降解的绿色杀虫剂、除草剂以及植物生长调节剂起到促进植物生长、提高产量、增强抗逆性的作用，而且还能够起到增强植物的耐盐性与耐热性。在医药方面，ALA应用广泛，不仅可以用于治疗痤疮、类风湿关节炎、皮肤病等的治疗，还作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等疾病的治疗和诊断。

目前合成5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的方法有多种，但是其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为：

1．以乙酰丙酸为原料，经溴代，邻苯二甲酰亚胺化，水解得到产物[Akad Nank SSSR Ser Khim，1987，18，1796.]。此方法收率较低，液溴污染严重，很难实现工业化生产。

2．以丁二酸单甲酯为原料，经缩合、亚硝化、还原和水解后得到产物[Synthesis1999，4，568.]。尽管原料易得，但是反应条件苛刻，产率较低，因此成本也不会太低。

3．以琥珀酸酐为原料，经硝基甲烷开环，还原硝基得到产物[JP 09316041]。反应步骤简单，但是硝基甲烷的毒性较大，不利于实现工业化大生产。

4.以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酸酐酰化，氯代，加成，水解得到产物[Tetrahedron Lett 1997，38，739.]。总产率达到93％，但是该反应用到的三苯基氯化钯价格昂贵，同样不适于工业化大生产。

5.以溴代乙酰乙酸乙酯，经与1，3-二噁烷-4，6-二酮在甲醇钠取代，去保护，氧化，还原和水解反应得到产物[CN 101462974]。该反应路线反应产率较低，且溴代乙酰乙酸乙酯由于环境污染难于大量生产。

6.以四氢糠胺为原料，经邻苯二甲酸酐保护，氧化，水解得到产物[Agric Biol Chem1991，55，1687.]。产率较低且使用贵金属钌价格昂贵，不适合工业化生产。

7.以5-羟甲基-2-糠醛为原料，经缩合，光氧化，还原和水解得到产物[DE 4228084]。反应中用到光化学反应条件苛刻，难于实现产业化。

8.以2-羟基吡啶为原料，经氧化，催化加氢还原，水解得到产物[Archiv der Pharmazie 1984，317，304.]。总收率仅为12％，难于实现工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐(ALA)的合成方法，以解决目前现有技术中难于实现大规模工业化生产的缺陷。解决目前ALA生产工艺中路线冗长，污染严重，价格昂贵，毒性大以及反应条件苛刻等问题。本发明不尽克服一些现有的技术路线缺陷，可不使用重金属和毒性大的试剂，通过重结晶即可得到纯品，收率更高且操作简单，适于大规模生产ALA的合成工艺。

本发明通过以下技术方案实现：一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的制备方法，

(1)以硝基乙酸酯I在强碱性条件下，在有机溶剂中与丁二酸酐II发生亲核加成反应得到5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III，其中R为甲基或乙基。

所述的强碱性条件所有的碱为叔丁醇钾，叔丁醇钠，二异丙基氨基锂中的一种或多种；

所述的有机溶剂为二甲亚砜，四氢呋喃，乙醚中的一种或多种。

所述的反应物的投料比为硝基乙酸酯I∶强碱∶丁二酸酐II=1mol∶2～2.2mol∶1mol。

(2)5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III在溶剂中通过还原剂还原得到5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV，其中R为甲基或乙基。

所述的溶剂为乙酸，丙酸，盐酸中任意一种或多种。

所述的还原剂为锌粉，铁粉，钯/碳-氢气中任意一种或多种。

所述的反应物的投料比为锌粉(或铁粉)：5-酯基-5-硝基-4-氧-戊酸III=6～8mol∶1mol。

(3)5-酯基-5-氨基-4-氧-戊酸IV通过水解反应得到化合物5-氨基乙酰丙酸盐酸盐V。