[发明专利]齐墩果酸苦参素复合盐及其制备方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及用于治疗肝炎的药物复合盐及其制备方法，具体是齐墩果酸苦参素复合盐及制备方法。

背景技术

齐墩果酸和苦参素均为临床用于治疗肝病的药物。

齐墩果酸是广泛分布于植物界的一种天然产物化学成分，毒性很低，具有多种生物活性—— 抗病毒、消炎、增强免疫和抑制免疫(免疫双向调解作用)、抑制血小板凝集、降血脂、降糖、保肝、护肾、抗艾滋病毒等。20世纪70年代该药开始用于治疗肝炎，研究发现，齐墩果酸可使变性坏死的肝组织恢复正常，减轻丙氨酸活力下降，肝组织炎症反应减弱，血中丙种球蛋白下降，并能促进肝细胞再生，使坏死区迅速修复，因此，齐墩果酸在临床上广泛用于治疗黄疸型肝炎、慢性迁延性肝炎、病毒性肝炎及慢性活动性肝炎。

苦参素（氧化苦参碱）是广泛存在于苦参、苦豆子等天然药物中的化合物。现代药理研究表明，其具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、调节免疫等作用，尤其在抗肝炎病毒及肝损伤、抗肝纤维化等肝病治疗领域疗效独特，与化学药——干扰素疗效作用相似，而不良反应少。研究证实，苦参素具有明确的抗乙型肝炎病毒和抗肝纤维化的双重作用，临床采用苦参素或氧化苦参碱注射液治疗后获得满意疗效。苦参素不仅对乙型肝炎病毒的复制具有抑制作用，还对各种肝损伤有一定的保护作用，可用于肝功能损伤较重并伴有黄疸的患者。此外，苦参素还能抑制胶原活动度和防治肝纤维化。经过多年研究，1998年，卫生部批准氧化苦参碱为治疗慢性乙型肝炎的五类新药。

齐墩果酸、苦参素均为在临床上应用多年的肝病治疗药物，但均存在诸多不足之处。齐墩果酸单体成分的剂型单一，生物活性的应用也单一。剂型中最常用的为片剂，其次为滴丸剂。由于水溶性差，导致生物利用度很低，影响机体对齐墩果酸的吸收。多项研究证明，可以通过将齐墩果酸制成盐或制备衍生物来提高生物利用度。研究表明，齐墩果酸钠盐在水中的溶解度大大提高，齐墩果酸二元酸单酯二钠一类的前体药物在水中的溶解度比齐墩果酸增大数倍，有效增强了降酶、护肝作用。苦参素吸湿性强，给药物的应用带来诸多难以解决的问题。

本发明提供的齐齐墩果酸苦参素复合盐，较好的解决了以上问题，不但改善了齐墩果酸的生物利用度低，剂型单一及苦参素吸湿性强的缺点，而且疗效远远高于单一药物。

本发明同时提供了含有齐墩果酸苦参素复合盐的药物组合物，可加适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、粉针或大、小针剂。

 

发明内容

本发明的目的在于克服单一成分的齐墩果酸和苦参素在应用中的不足之处，提供生物利用度高，稳定性好，疗效优于单一成分的齐墩果酸苦参素复合盐。

一种齐墩果酸苦参素复合盐，其特征在于其特征在于：齐墩果酸与苦参素摩尔比1：1 。

本发明的齐墩果酸苦参素复合盐具有以下结构式：

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本发明的目的还在于提供了齐墩果酸苦参素复合盐的制备方法。

本发明的目的还在于提供了由上述复合盐组成的药物组合物，及其制成的制剂。

本发明提供的上述复合盐的制备方法如下：

1.取适量齐墩果酸与苦参素（摩尔比1：1），室温下加入适量有机溶剂中，搅拌至充分溶解，缓慢加入到剧烈搅拌的丙酮或无水乙醇中，析出白色粉末状沉淀，继续搅拌使析晶完全，过滤，少量丙酮或无水乙醇洗涤沉淀，结晶于50～70℃干燥，即得齐墩果酸苦参素复合盐。

上述制备方法中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、氯仿中的一种，或者它们的任意浓度的水溶液，该有机溶剂可完全溶解齐墩果酸，又能溶解苦参素，优选为乙醇。

根据本发明的制备方法，得到的齐墩果酸苦参素复合盐，可加适当的辅料制成一定形式的药物制剂，包括片剂、胶囊、粉针或大、小针剂。

本发明通过研究发现，齐墩果酸与苦参素形成复合盐后，大大改善了苦参素的吸湿性，提高了齐墩果酸在体内的生物利用度，吸收良好，因而药物用量显著减少。同时，研究发现，上述复合盐可更显著的降低血液中丙氨酸氨基转移酶，提示复合盐抗肝炎病毒作用优于单一成分，这也可能与齐墩果酸与苦参素的药物协同增效作用有关。

 

具体实施方式

下列实施例旨在进一步举例描述本发明，而不是以任何方式限制本发明。

实施例1