[发明专利]异基因过继性细胞免疫治疗血液系统疾病的细胞类生物药物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于异基因过继性细胞免疫治疗血液系统疾病的药物，尤其涉及一种过继性细胞免疫治疗MDS、或治疗白血病的生物类药物、及其制备方法。

背景技术

目前认为多种血液系统疾病，包括红细胞疾病，如再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）等；白细胞疾病，如各种白血病、恶性淋巴瘤、恶性淋巴-网状细胞增生症、浆细胞病、组织细胞增生性疾病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病（真性红细胞增多症、特发性血小板增多症、骨髓纤维化）等都是起源于造血干细胞或多能干细胞的克隆性病。

具有代表性的是骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic Syndromes，MDS）。MDS是一种起源于造血髓系定向干细胞或多能干细胞的异质性克隆性病，特点为骨髓增生活跃，异常克隆细胞在骨髓中分化、成熟障碍，出现病态造血，在骨髓原位或释放入血后不久被破坏，导致造血效率低下，外周血细胞减少，细胞功能异常，表现为难治性一系或多系细胞减少的血液病。

MDS是一种高度克隆性的恶性血液系统疾病。发病率约10／10万~12／10万人口，全球范围约有30万患者。任何年龄均可发病，男女之比为2：1。MDS多累及中老年人，约80％患者大于60岁。MDS临床表现主要为贫血，几乎所有的MDS患者有贫血症状，如乏力、疲倦。约60％的MDS患者有中性粒细胞减少，由于同时存在中性粒细胞功能低下，使得MDS患者容易发生感染，约有20％的MDS死于感染。约20％的MDS患者有出血表现，常见于皮肤，呼吸道，消化道等，也有颅内出血者。部分患者可有肝，脾，淋巴结轻度肿大，少数患者可有胸骨压痛，肋骨或四肢关节痛。40％~60％的MDS患者有血小板减少，随着疾病进展可出现进行性血小板减少。

根据血液学和骨髓形态学的特点，1982年FAB协作组将MDS分成5种类型：

1）难治性贫血（RA refractory anemia）：临床以贫血为主，网织红细胞减少，外周血中中性粒细胞和血小板大多也是减少的。外周血中原始细胞极少见（<1％）。骨髓增生活跃或明显活跃，红系增生多较明显，环形铁粒幼细胞<15％，红细胞形态异常多见。粒系和巨核系细胞也有一定形态异常，但通常较轻。骨髓内原始细胞<5％。

2）难治性贫血伴环形铁粒细胞增多（RARS refractory anemia with ring sideroblasts）：与RA的主要区别是出现环形铁粒幼细胞，占骨髓有核红细胞的15％以上。外周血白细胞和血小板计数多数正常，血清铁蛋白增高。

3）难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB refractory anemia with excess blasts）：外周血中三系细胞大多数均有不同程度减少，少数病例只有两系细胞减少。外周血常有原始细胞出现，但<5％。骨髓中原始细胞在5％～19％间。粒系和红系幼稚细胞数量增多，形态改变明显。

4）慢性粒单核细胞白血病（CMML chronic myelomonocytic leukemia）：多见于年老者。肝、脾肿大多见。有贫血及血小板减少。最主要的特点是血液和骨髓中有较多的单核细胞。外周血中单核细胞的绝对数>1×10⁹／L，常伴有中性粒细胞增多及形态异常。外周血中原始细胞<5％。骨髓增生明显活跃，粒：红比率增高，原始细胞在5％~20％。

5）难治性贫血伴原始细胞增多转变型（RAEB-T refractory anemia with excess blasts in transformation）：血液及骨髓除具有RAEB的一些改变外，符合以下特点：①外周血中原始细胞≥5％，但<20％；②骨髓中原始细胞≥20％，但<30％；③原始细胞中可见Auer小体；④约50％以上病人演变为急性白血病，患者生存时间短，多数不超过一年。

WHO提出了新的MDS分型标准，认为骨髓原始细胞达20％即为急性白血病，将RAEB-t归为急性髓系白血病（AML），并将CMML归为MDS／MPD（骨髓增生异常综合征／骨髓增殖性疾病），保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且将RA或RAS中伴有2系或3系增生异常者单独列为难治性细胞减少伴多系增生异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD），将仅有5号染色体长臂缺失的RA独立为5q-综合征；还新增加了MDS未能分类（u-MDS）。目前临床MDS分型中平行使用着FAB和WHO标准。