[发明专利]经可调交联的透明质酸组合物

说明书

本申请是2008年7月24日提交的名称为“经可调交联的透明质酸组合物”的发明专利申请200880104839.2的分案申请。

相关申请

本申请要求2007年7月30日提交的60/952,770号美国临时专利申请的优先权，该临时专利申请全文以引用的方式纳入本说明书。

发明背景

a.技术领域

本发明涉及新的生物相容性多糖凝胶组合物，它们的制备和使用方法，以及用于制备它们的新的交联剂。更具体而言，本发明涉及用一种新的多功能交联剂交联的透明质酸凝胶的新组合物，并涉及制备这种交联透明质酸凝胶的方法。

b.背景技术

透明质酸是一种广泛分布在整个人体的结缔、上皮和神经组织中的非硫酸化的糖胺聚糖。透明质酸还是皮肤的一种主要成分，其在皮肤中参与组织修复。随着皮肤的老化和反复暴露在太阳的紫外线下，皮肤细胞减少透明质酸产生并加快透明质酸的降解。同样，老化的皮肤丢失胶原——保持皮肤年轻和具有弹性所必需的另一种天然物质。随着时间的推移，透明质酸和胶原的丢失使皮肤出现细纹、皱纹和褶皱。

在过去的几年中，透明质酸组合物已被用于化妆品以填充皱纹、细纹、褶皱、伤疤，并用于提升皮肤组织例如使嘴唇饱满。因为透明质酸对人体是天然的，因此它是一种耐受性通常良好并且风险非常低的皮肤填充产品(skin augmentation product)。

最初，透明质酸组合物含有悬浮在凝胶中的透明质酸颗粒或微球体。这些组合物现仍处于商业应用，其往往在注射后的几个月之内降解并因此需要非常频繁的注射以维持它们的皮肤填充作用。尤其是，透明质酸在其天然状态下是高度可溶的，并通过酶促自由基代谢而快速周转。

最近，交联透明质酸的组合物已被用于皮肤填充。这些透明质酸组合物通常用双官能交联剂如丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)交联，所述交联剂通常以双醚键与HA分子连接以形成一种较不易溶于水的聚合水凝胶网络，与非交联的透明质酸组合物相比，所述聚合水凝胶网络更不易降解并因此仅需较低频率的再注射。一些如此交联的组合物包含悬浮在凝胶中的非常大的透明质酸颗粒，每个大约50-1000μm。其他的是稠度非常均一的透明质酸凝胶基质。

尽管这些已知的交联透明质酸组合物存在的时间比非交联透明质酸组合物要长，然而它们的存在时间通常为12个月或更短，因此仍然需要非常频繁的再注射。因此，希望开发一种生物相容的、可用作皮肤填充物的、但在注射后具有更长可使用寿命的透明质酸组合物。具体而言，希望开发这样一种生物相容的且可注射的透明质酸组合物，其比现有可获得组合物具有更高的机械强度、更强的酶促降解抗性和更高的保水性。

发明概要

本发明涉及交联透明质酸组合物、它们的制备方法和它们的使用方法。更具体而言，本发明涉及一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包括使透明质酸与一种聚乙二醇(PEG)基交联试剂相接触。所述聚乙二醇(PEG)基交联试剂(或交联剂)可为双官能的，即其PEG骨架带有两个与透明质酸链连接的反应基团。或者，所述聚乙二醇(PEG)基交联试剂(或交联剂)可为“多官能”的，即其PEG骨架带有两个以上与透明质酸链连接的反应基团。所述方法还可包括将所述透明质酸与一种非聚乙二醇基交联剂相接触，此种交联剂包括但不限于BDDE或二乙烯基砜(DVS)。根据本发明制备交联透明质酸的某些方法，所述聚乙二醇基交联剂可为四官能的，并且可使所述透明质酸与该四官能交联剂以及一种双官能交联剂如BDDE相接触。

本发明还涉及一种制备交联透明质酸的方法，所述方法包括使透明质酸与一种多官能交联剂相接触。所述多官能交联剂可为三、四、五、六官能等(带有两个以上的反应官能基团)。在本发明的一个实施方案中，所述方法包括使透明质酸与一种四官能交联剂接触，例如一种在本文中被进一步描述的四臂星形(4-Arm Star)PEG环氧化物。所述方法还可包括使透明质酸也与一种双官能交联剂相接触。透明质酸可与多种双官能和多官能交联剂接触，并且这种接触可以任意顺序相继发生，或者透明质酸可在一个步骤中与多种交联剂反应。

本发明的方法还可包括用聚乙二醇基悬膜(pendant)包覆透明质酸组合物。所述聚乙二醇基包覆可用于交联或非交联的透明质酸。在一个优选的实施方案中，还将根据本发明制备的交联透明质酸组合物用聚乙二醇基悬膜包覆起来。