[发明专利]一种鸟巢烷类二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种鸟巢烷（cyathane）类二萜化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

肿瘤是众所周知的严重危害人类健康的疾病之一（CA-Cancer J.Clin.2011,61,69-90）。在目前众多的治疗方法中，由于化疗药物可以随血液循环到达全身各部，故而化学疗法（包括免疫疗法）在原发癌、继发转移癌和白血病的治疗中发挥着不可代替的作用(Nat.Rev.Cancer 2005,5,65-72)。理想的化疗药物应具有作用靶点专一，体内特异性靶向肿瘤组织，作用机制明确，对正常组织毒副作用小等特点（Science 2001,293,58-59）。由于传统化疗药物的毒性、副作用和耐药性的不断出现，使得抗肿瘤化疗疗效降低或疗效失效，因此，寻找新型抗肿瘤药物，已经迫在眉睫。目前抗肿瘤药物研发的焦点主要从传统的细胞毒类药物转移到针对肿瘤信号转导通路的新型抗肿瘤药物。

过去几个世纪，来源于微生物的药物在治疗肿瘤和病原微生物感染等严重威胁人类健康的疾病方面发挥了巨大的作用。真菌是微生物的重要类群之一，其代谢产物种类丰富、结构类型独特，使其成为天然有机活性小分子的主要来源；真菌来源的活性物质占微生物来源的50%以上（Journal ofAntibiotics 2005,58,1–26）。来源于真菌的抗生素（如青霉素等）、抗病原真菌制剂、免疫抑制剂以及降胆固醇制剂在过去几十年已经用于临床，为人类抵抗疾病、延年益寿作出了巨大的贡献。上世纪六十年代H.J.Brodie发现的一株被命名为Cyathus helenae Brodie的鸟巢菌新种，能够很好的抑制细菌的生长（Masters Thesis.University of Alberta,Sept.1967）；于是W.A.Ayer等人对其进一步研究，发现该菌菌丝体的粗提物具有较好的抗生素活性，并从中分离得到几个命名为“cyathin”的抗生素（该类化合物具有5/6/7三环骨架），均具有很好的抗菌活性，能够抑制细菌、放线菌、一些真菌和人类病原菌等生长（Canadian Journal of Chemistry 1971,17,1401-1407）。之后，W.A.Ayer等人利用生物活性跟踪的方法又在其他Cyathus sp.中分离得到该类群的二萜，使该类型的化合物数量不断扩增。Kawagishi等在上世纪九十年代从Hericium ernaceum中分离得到erinacine；从Sarcodon scabrosus中分离得到scabronine和sarcodonin（Canadian Journal of Chemistry 1973,51,3842-3854；Tetrahedron Lett.1971,13,1917-1920.），这三类化合物同caythin具有相同5/6/7三环骨架，使该类二萜的分布范围扩大，对研究该类二萜的生物合成及其活性研究均具有重要意义。

化合物11-O-acetylcyathatriol和15-O-acetylcyathatriol最初是在Cyathus earlei Lloyd中被发现的（Canadian Journal of Chemistry 1979,57(24),3332-3337），但纯化合物产率较低（即纯化合物与粗提物质量比，7.7g粗提物中分离得到132mg 11-O-acetylcyathatriol和310mg 15-O-acetylcyathatriol）。之后又在Hericium ernaceum发现也具有11-O-acetylcyathatriol（Bioscience,Biotechnology，and Biochemistry 2004,68(8),1786-1789.），与Cyathus earlei Lloyd一样纯化合物产率较低（约0.6%，从461mg粗提物分离得到2.8mg该化合物）。

在文献“Metabolites of bird’s nest fungi.Part 11.Diterpenoid metabolites of Cyathus earlei.，Can.J.Chem.,1979,57,3332-3337.”中，作者通过核磁共振等方法确定了本发明专利中的活性化合物11-O-acetylcyathatriol和15-O-acetylcyathatriol的结构，并测试了它们对Staphyloccocus aureus的抗菌活性，结果表明，这两个化合物对所测试菌株有一定的抑制活性。

另外，在国内外专利文献报道中，均未涉及该类化合物的抗肿瘤活性报道。

发明内容