[发明专利]结晶变体形态的达比加群酯及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种结晶变体形态A的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的结晶变体形态A的达比加群酯，其中，所述结晶变体形态A的达比加群酯具有如图2所示的核磁共振谱图的结构特征。

3.根据权利要求1或2所述结晶变体形态A的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将达比加群酯溶于有机溶剂A中制成溶液；

（2）向步骤（1）的溶液中加入溶剂B，搅拌析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态A的达比加群酯。

4.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，所述有机溶剂A为醇、酮、醚、含氧杂环中的一种或多种，优选为酮，更优选为丙酮；所述溶剂B为有机溶剂C或水，所述有机溶剂C为醇、酮、醚、含氧杂环和腈中的一种或多种，优选为醇、醚、含氧杂环和腈中的一种或多种；优选地，所述溶剂B为石油醚、水、异丙醇、四氢呋喃和乙腈中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；所述酮为丙酮和/或丁酮；所述醚为石油醚；所述含氧杂环为二氧六环和/或四氢呋喃。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，在步骤（1）中，相对于1克达比加群酯，所述有机溶剂A的用量为10~100ml，优选为20~40ml；在步骤（2）中，相对于1克达比加群酯，所述溶剂B的用量为10~100ml，优选为20~40ml。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤（2）还包括加入溶剂B后使溶液冷却至-5~30℃，优选为5~20℃，或者在步骤（2）中，所述溶剂B的温度为5~30℃，优选为10~20℃。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其中，所述步骤（1）还包括按照以下方法制备达比加群酯：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤得到含有达比加群酯的反应溶液，将该反应液浓缩至干即得到达比加群酯。

9.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2所述的结晶变体形态A的达比加群酯或者按照权利要求3至8中任一项所述方法制得的结晶变体形态A的达比加群酯，以及一种或多种药用辅料。

10.权利要求1或2所述结晶变体形态A的达比加群酯或者按照权利要求3至8中任一项所述方法制得的结晶变体形态A的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。