[发明专利]结晶变体形态B的达比加群酯及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种结晶变体形态B的达比加群酯，其X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.根据权利要求1所述的结晶变体形态B的达比加群酯，其中，所述结晶变体形态B的达比加群酯具有如图2所示的核磁共振谱图的结构特征。

3.根据权利要求1或2所述结晶变体形态B的达比加群酯的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将达比加群酯溶于溶剂中制成溶液，或者制备达比加群酯的反应溶液；

（2）将步骤（1）的溶液或反应溶剂冷却，析出晶体，并过滤收集晶体，即得所述结晶变体形态B的达比加群酯。

4.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，所述溶剂为有机溶剂或者有机溶剂与水的混合溶剂；优选地，所述有机溶剂为醇、酮、醚、含氧杂环中的一种或多种；优选地，所述有机溶剂与水的混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为1:0.5-10。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其中，所述醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇和异丁醇中的一种或多种；所述酮为丙酮和/或丁酮；所述醚为石油醚；所述含氧杂环为二氧六环和/或四氢呋喃。

6.根据权利要求3至5中任一项所述的制备方法，其中，步骤（1）中所述的溶剂为石油醚和/或丙酮。

7.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，将达比加群酯溶于溶剂中制成溶液，达比加群酯在所述溶液中的浓度为30-100克/升，优选为40-60克/升。

8.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（1）中，制备达比加群酯的反应溶液的方法包括：将N-[[2-(((4-脒基苯基)-氨基-甲基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-羰基]-N-(吡啶-2-基)-β-丙氨酸乙酯和氯甲酸正己酯，在四氢呋喃和水的碳酸钾溶液中常温下反应，反应完成后，分出有机层，用无水硫酸镁干燥，滤出硫酸镁，即得到含有达比加群酯的反应溶液；优选地，达比加群酯在所述反应溶液中的浓度为10-50克/升，更优选为15-25克/升。

9.根据权利要求3所述的制备方法，在步骤（2）中，所述冷却为冷却至温度为-5-30℃，优选为5-10℃。

10.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1或2所述的结晶变体形态B的达比加群酯或者按照权利要求3至9中任一项所述方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯，以及一种或多种药用辅料。

11.权利要求1或2所述结晶变体形态B的达比加群酯或者按照权利要求3至9中任一项所述方法制得的结晶变体形态B的达比加群酯在制备用于治疗血栓的药物中的应用。