[发明专利]一种异戊烯基黄酮类化合物的药物新用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种异戊烯基黄酮类化合物的药物新用途，具体涉及其在制备抗炎症性肠病和/或结直肠癌症药物中的应用。

背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一类病因复杂、临床常见且危害严重的消化系统疾病，主要包括克罗恩病(Crohn’s disease，CD)和溃疡性肠炎(ulcerative colitis，UC)。近年来炎症性肠病在我国的发病率呈显著上升趋势，已经成为我国主要肠道疾病，其病程长，病情反复多，常进行性加重，并可能导致包括结直肠癌等多种严重并发症。结直肠癌目前是世界上发病率男性第三位，女性第二位的恶性肿瘤；死亡率则在男性中排第四位，女性中排第三位；2008年全世界新诊断结直肠癌超过120万例，导致的死亡则超过60万例[http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/colorectal.asp]。在我国，结直肠癌的发病率和死亡率在近几十年来呈明显的上升趋势。全国第二次死因调查(1990-1992年)显示结直肠癌死亡率为5.30/10万人；全国第三次死因调查(2004-2005年)结直肠癌死亡率为7.42/10万人，上升了36.79％，在癌症死亡中居第五位。2008年全国癌症登记中心抽样调查显示我国结直肠癌发病率仅次于肺癌和胃癌，而死亡率也已上升到第四位，在女性中为第二位。

传统的炎症性肠病治疗药物包括氨基水杨酸类(偶氮磺胺吡啶，5-氨基水杨酸)、皮质激素类、免疫抑制剂(硫唑嘌呤，环孢素A，甲氨蝶呤)等。其中5-氨基水杨酸是治疗轻度到中度炎症性肠病的一线药物，虽然对溃疡性肠炎有效(40％-80％缓解)，但对克罗恩病的疗效存在争议。其它药物都具有严重的毒副作用，限制了它们的应用。英夫利希是目前唯一证实能有效改善病程的新型生物制剂，但价格昂贵，应用一年后也只有50％的缓解率。目前结直肠癌的治疗原则是以手术切除为主的综合治疗，联合化疗放疗等以提高患者生存率；对于转移扩散不能切除的结直肠癌主要采用化疗联合靶向治疗和放疗等方法来延长生存期和提高生存质量。目前用于结直肠癌治疗的药物主要有奥沙利铂、氟尿嘧啶、伊立替康、叶酸和贝伐单抗等。但总的说来，即便是结直肠癌根治术后五年生存率仍不足50％，晚期更是不到30％。因此，发现能够有效治疗炎症性肠病和防治结直肠癌的药物具有重要意义和良好应用前景。

甘草是应用最为广泛的中药之一。在传统医学中，甘草被广泛用于治疗炎症、肝脏疾病和肾上腺功能减退等。甘草具有多重药物功效，包括解毒、抑制溃疡、抗感染、抗病毒、抗动脉粥样硬化以及抗肿瘤等。芍药甘草汤、甘草泻心汤等含甘草的中药复方和异甘草素、甘草酸、甘草查尔酮、异甘草黄素等也被发现具有抗结肠炎和结肠癌的作用。迄今已从甘草中分离出超过400种化学成分。除了多糖外，甘草主要成分为三萜类皂苷和黄酮及其它多酚类化合物，其中黄酮类化合物就超过300种。三萜类皂苷是甘草的主要特征性成分，也是甜味的来源。甘草中的黄酮类化合物包括黄酮或黄酮醇、二氢黄酮或二氢黄酮醇、异黄酮或二氢异黄酮、查尔酮等，其中二氢黄酮和查尔酮是主要黄酮类成分，包括部分异戊烯基取代黄酮类化合物。

IAA(Isoangustone A)属于已知的异戊烯基异黄酮化合物，文献已报道的生物活性包括诱导前列腺癌细胞凋亡和周期阻滞(Seon MR等，Mol Nutr Food Res.2010；54(9)：1329-39；J Nutr Biochem.2012；23(1)：85-92)、抗氧化(Lee YS等，J Sep Sci.2010；33(4-5)：664-71)、抑制醛糖还原酶(Lee YS等，Biol Pharm Bull.2010；33(5)：917-21)、抑制肾系膜纤维化和炎症(Li J等，Exp Biol Med(Maywood).2011；236(4)：435-44，韩国专利公开号KR20110060993A)、以及作为复合物中可能有效成分诱导NADPH醌氧还酶(韩国专利公开号KR101066457B1、KR20100050767A)等，但关于抗炎症性肠病和结直肠癌的作用完全未见报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种异戊烯基异黄酮化合物Isoangustone A(简称IAA)的药物新用途。

本发明所提供的异戊烯基异黄酮化合物的新用途是IAA或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、前药以及它们的混合物在下述方面的应用：1)制备抗炎症性肠病的药物；2)制备预防和/或治疗结直肠癌的药物；3)制备真核生物结直肠癌细胞凋亡诱导剂；4)制备NF-κB信号通路抑制剂。