[发明专利]一种γ-分泌酶抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及化合物，是γ分泌酶的抑制剂并且其用于治疗或预防与γ分泌酶有关的疾病如肿瘤。

背景技术

癌症是世界上死亡率最高的疾病之一。对于大部分肿瘤，仍然存在与极差的预后相关的高复发率和转移率。目前可用的药物包括细胞毒性化学治疗、抗血管生成剂和靶向药物。由于治疗过程中出现的耐药性和毒性(例如，血液学毒性、肝脏毒性、肾脏毒性、和神经毒性)，使用大部分目前可用的抗癌药物获得的临床益处是有限的。

癌症是一种以不可控的增殖为特征的疾病。在对驱动癌症的信号通路深入研究的过程中，人们发现肿瘤中存在一群具有干细胞特征的细胞，这些细胞不断分化成具有增殖特性的bulk细胞。其中影响干细胞的通路之一为Notch途径。

最早认为，Notch信号通路的功能是维持细胞的未分化状态，使细胞对诱导分化信息的反应变得容易，研究证明它能够抑制T细胞等血细胞的分化。进一步的研究表明Notch信号通路的功能远不止这些，Notch信号通路通过调控细胞的分化、增殖和凋亡从而影响正常组织和细胞生长、发育和疾病发生的很多关键环节，不同种类细胞中的Notch通路能阻止或促进细胞的分化，并且在肿瘤干细胞向肿瘤发展的过程中也发挥重要作用，如van Es等发现在肠道中Notch通路被激活后肿瘤干细胞活性才能增加并形成肠道肿瘤[Nat Commun.2010 May17；1(2)∶1-5]。据文献(Ce11，1991，66∶649-661)报道Notch是通过Akt，P38，STAT3等基本信号通路调节干细胞增殖的。Notch和肿瘤的关系最先是在T细胞白血病中发现的：由点突变或者染色体易位t(7；9)(q34∶q34.3)引起的T细胞白血病中，Notch通路都是持续活化的[Trends Mol Med.2004Dec；10(12)∶591-8]。随后的研究表明，许多肿瘤都与Notch信号通路活性的改变有关。

Notch的活化需要经过两步蛋白酶水解过程剪切全长的Notch受体，从而释放出Notch的胞内段结构域NICD。介导这一过程的蛋白酶之一为γ-分泌酶。γ-分泌酶抑制剂可阻断由γ-分泌酶介导的Notch受体酶切过程，使Notch受体分子无法转变成有效的活性片段，从而抑制Notch信号通路的激活，阻止Notch的活化。γ-分泌酶是抗肿瘤药物开发的一个重要靶点。

因此，医学上非常需要更好的γ-分泌酶抑制剂，从而进一步改善肿瘤患者的治疗现状。

发明内容

本发明提供如下通式的化合物或其药学上可接受的盐、旋光纯的对映体、外消旋体、前药或衍生物、使用这种化合物的方法和包含这种化合物及其盐的药物组合物。

其中

R₁为H，或者CH₃；

R₂为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF₃、-(CR’R”)n-CHF₂、-(CR’R”)n-CH₂F、或为-(CH₂)n-卤素，n＝0-2，任选被一个或多个选自卤素或CF₃的取代基取代；芳香基、取代芳香基；

R₃，R₄为H，卤素，C1-3烷基；

优选化合物为那些化合物，式I化合物，其中R₂为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF₃、-(CR’R”)n-CHF₂、-(CR’R”)n-CH₂F、或为-(CH₂)n-卤素，n＝0-2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF₃的取代基取代；或为苯基、取代苯基；

优选化合物为那些化合物，式I化合物，其中R₂为C1-3烷基、-(CR’R”)n-CF₃、-(CR’R”)n-CHF₂、-(CR’R”)n-CH₂F、或为-(CH₂)n-卤素，n＝0-2，R’，R”任选被一个或多个选自卤素或CF₃的取代基取代；或为苯基、卤素取代苯基；

优选化合物为那些化合物，例如下列化合物：

在另一些实施方案中，本发明涉及式(I)的任一化合物和可药用载体、稀释剂或赋形剂。