[发明专利]一种厄贝沙坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备方法技术领域，具体涉及一种绿色合成厄贝沙坦的新方法。

背景技术

厄贝沙坦为血管紧张素II(Angiotensin II，Ang II)受体抑制剂，能抑制Ang I转化为AngII，能特异性地拮抗血管紧张素转换酶1受体(AT1)，对AT1的拮抗作用大于AT28500倍，通过选择性地阻断Ang II与AT1受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。可用于治疗高血压、心衰的心血管疾病及防止中枢神经系统的紊乱、青光眼、糖尿病性视网膜和糖尿病性肾病。

厄贝沙坦是百时美施贵宝与法国赛诺菲-圣德拉堡共同开发的药物。1997年上市，商品名“Avapro(安博维)”。其化学名称为2-丁基-3-[[2-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]-1，3-二氮杂螺环[4，4]壬烷-1-烯。-4-酮，结构式如下：

美国专利US5270317首次公开了厄贝沙坦及其相关化合物的制备方法。在US5270317、US5559233以及US5629331等专利公开的合成方法中，均涉及到将联苯环上的氰基与叠氮化物反应，反应时间耗时长，反应中用到易于爆炸的叠氮化合物，因此在实验和生产中存在较大的安全风险。

专利CN101648945、W02004065383中，通过SUZUKI偶联的方法制备厄贝沙坦，反应过程中使用了价格昂贵的金属钯催化，因此该方法在工业生产上成本过高。相同地，专利US5412102、CN1070193专利中，使用了昂贵的催化剂氢化铝锂、氯化镍，应用于生产中成本过高。

特瓦公司于CN1668612专利中，公开了第一和第二相的反应体系中在相转移催化剂条件下2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4酮与5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H四唑反应合成厄贝沙坦的方法。该方法克服了以往生产工艺上叠氮化合物带来的安全风险，但产物的纯度也不高。且在制备过程中使用甲苯，在工业大规模生产中，造成的刺激性、毒性较大。

中国专利CN102432558专利中提出了一种在C₁-C₄氯化代烷或有机酸溶剂中，利用α-甲基苯乙烯保护四氮唑，再进行后续合成的制备方法，克服安全风险、成本过高的工艺缺点。但是，该方法存在不利于工业生产的缺陷，第一，总收率特别低：如该专利说明书实施例中所述，其分步收率在70％-93.2％之间，即使按最优选择，其最高总收率也将低于40％。第二，化学合成中保护基团的正确选择对整个合成反应的成败、收率至关重要，而α-甲基苯乙烯为合成树脂及塑料的重要单体之一，在合成过程中本身不稳定。该方法利用α-甲基苯乙烯作为合成过程中的保护基，容易发生聚合而影响反应进行，并且带入难以除去的杂质。第三，该方法在制备保护基步骤(式7合成式8步骤)中，所采用的有机酸为三氯乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或甲磺酸，均是腐蚀性较强的酸，对化工设备损耗大、危险高，同时价格也较为昂贵，并不利于工业上的生产。

目前，急需一种绿色、安全、收率高、纯度高合成厄贝沙坦的新方法。

发明概述

本发明的目的是克服上述现有技术中的不足之处，提供一种绿色、价格低廉、收率高、纯度高且操作步骤简便，非常利于工业大规模生产的厄贝沙坦的合成方法。

本发明厄贝沙坦反应式如下：

具体地，本发明的技术方案为一种合成厄贝沙坦的方法，包括下述步骤：

(1)5-(4’-甲基联苯-2-基)-1H-四氮唑、三苯甲基氯、三乙胺，在二氯甲烷中反应，得到5-(4’-甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑。

(2)5-(4’-甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四氮唑、无机盐氧化剂、无机盐还原剂，在二氯甲烷和水中反应，生成5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑。

(3)5-(4’-溴甲基联苯-2-基)-1-三苯甲基-1H-四唑、2-丁基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮氧化氢、四丁基溴化铵、无机碱，在二氯甲烷和水中，反应得到2-丁基-3-[2’-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基-1，3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮。