[发明专利]s-油酰丙醇胺在制备降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及s-油酰丙醇胺，尤其是s-油酰丙醇胺在制备降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物中的用途。

背景技术

心脑血管疾病是目前死亡率较高的疾病，而其罪魁祸首是动脉粥样硬化，从中国人的饮食结构、饮食习惯看，造成中国人口动脉粥样硬化的主要原因是血脂异常，主要为高脂血症（hyperlipidemia）。高脂血症是指血浆总胆固醇TC和甘油三酯TG的异常增高，是动脉粥样硬化的主要危险因素，是诱发各种心血管疾病的主要病因，而心血管疾病是人类第一大杀手，其发病率和死亡率都超过肿瘤性疾病而跃居第一。据美国心脏病协会统计，心血管疾病危害了近6000万美国人，花费近2590亿美元。近年来，高脂血症引起的各种疾病在我国有明显增加的趋势。因此寻找疗效好、副作用小的治疗高血脂的药物是急需解决的问题。从高脂血症的发病机制出发，寻找有效的治疗蛋白是近年来研究的热点。过氧化物酶体增殖剂激活受体(peroxisome proliferator activatived receptors,PPAR)PPARα作为在高血脂形成和发展过程重均起到重要作用的转录调节蛋白，越来越受到人们的关注。贝特类药物是激动过氧化物酶增殖物激活受体α的药理性配基。PPARα激活后调节脂质代谢，诱导与脂质代谢有关的酶，促进脂肪酸的β-氧化及ω-氧化，降低血清甘油三酯，发挥调血脂的作用。因降血脂效果显著，PPARα的合成配体已成为治疗高脂血症的一线药物，而对于半数有效浓度更低的PPARα的天然配体油酰乙醇胺（OEA）的类似物，将使治疗高脂血症药物开发具有深远意义。

s-油酰丙醇胺（OPA）是本申请人自行合成的化合物（金鑫，孙翠玲，郑剑峰.一种合成油酸的胺类衍生物的方法.中国专利：ZL200710009268.1），作为OEA的类似物，与后者在结构上仅差一个甲基，这样使OPA的稳定性增强，也有相关药代动力学研究也表明，经过口服给药和腹腔注射等剂量的s-OPA和OEA时，s-OPA在大鼠血浆和肝脏中的含量要远远高于OEA，并且其他转录激活实验也表明s-OPA对PPARα也有激活作用，且其激活能力明显高于已经确认为PPARα激动剂的非诺贝特。

发明内容

本发明的目的是提供一种s-油酰丙醇胺在制备降血脂、防治非酒精性脂肪肝药物中的用途。

所述s-油酰丙醇胺是一种天然PPARα激动剂。

通过药理实验研究发现，s-油酰丙醇胺具有明显的降血脂，预防非酒精性脂肪肝的功效。所述降血脂是指降低血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白。所述药物是口服给药。

具体实施方式

一、本发明采用Triton WR1339诱导的小鼠急性高脂血症模型，观察s-油酰丙醇胺(OPA)对急性高脂血症模型小鼠的血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)的影响。

本发明提供的药效学实验具体方法步骤及结果如下：

1、实验动物和试剂

昆明种小鼠42只，雄性、均重18～22g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司；许可证号：SCXK（沪）2007-0005。

Triton WR1339，购自SIGMA公司。

菲诺贝特，购自SIGMA公司。

OEA、OPA、P58，厦门大学医学院合成。

2、动物处理方法

昆明种小鼠，正常光照，温度：18～25℃，湿度：40%～60%,给予普通饲料，自由饮水适应性饲养7天后，随机分为4组，每组10只，分别为正常对照组、急性高脂血症模型组、非诺贝特组、OPA组。除正常对照组外，实验各组分别于当日17时腹腔注射Triton WR1339 400mg/kg，并同时以灌胃的方式给予正常组和模型组生理盐水、非诺贝特组浓度为100mg/kg的非诺贝特溶液、OPA组浓度为100mg/kg的OPA；于隔日早上9时（16h后）全部断头取血，测定小鼠血清TC、TG。

结果与分析：

s-油酰丙醇胺对急性高脂血症小鼠血脂水平的影响参见表1。

表1  s-油酰丙醇胺对急性高脂血症小鼠血脂的影响

肩注^###表示与正常对照组相比P<0.0001；^***表示与高脂模型组相比P<0.0001。

①从表1中可以看出，高脂模型组动物TC、TG与正常对照组相比均显著性升高，p<0.0001，说明造模成功。