[发明专利]盐酸伊立替康化合物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康化合物及其药物组合物。

背景技术

盐酸伊立替康，英文名称：Irinotecan Hydrochloride Injection，分子式为C₃₃H₃₈N₄O₆·HCl·3H₂O，分子量为677.19，其化学名称为（+）－（4S）－4,11－二乙基－4－羟基－9－[(4－哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3，4：6，7]吲哚嗪[1，2b]喹啉－3，14－（4H，12H）－二酮盐酸盐三水合物，室温下为淡黄色粉末或淡黄色结晶性粉末，无臭，在水、乙醇或氯仿中微溶，在丙酮中不溶。是日本第一制药和Yakult Honsha公司于1994年开发上市的抗肿瘤药物，抗癌活性强,以盐酸盐的形式存在，结构式如下：

盐酸伊立替康(CPT-11)是一种半合成的可溶性喜树碱类衍生物,主要作用于细胞周期的S期,通过抑制拓扑异构酶I,干扰DNA复制和细胞分裂。在体内经羧酸酯酶的催化作用,代谢成活性产物7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38),其抗癌活性为前者的100～1000倍。盐酸伊立替康注射液是一种有效的、具有代表性的抗肿瘤新药,作为特异性的拓扑异构酶I(Topo I)抑制剂,与传统的酶抑制剂不同,它并不阻碍Topo I的结合,而是将这种核酶转变成对DNA有害的物质，与Topo I酶和DNA形成的复合物牢固结合,特异性抑制DNA重连步骤,引起DNA单链断裂,使DNA产生不可逆损伤,引起细胞死亡。

我国肿瘤引起的死亡率在所有病因中居第2位（约占17．9％），并且发病率呈上升趋势，其中肺癌、肠癌的发病率较高。盐酸伊立替康是治疗晚期大肠癌的特效药物，对5－氟尿嘧啶产生耐药性的病例仍然有效，同时对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦有疗效。该药已获得美国FDA和欧盟的共同批准，在全球100多个国家上市，它是美国FDA 40多年来继5-氟尿嘧啶(5-FU)以来，唯一批准用于晚期大肠癌一线治疗的化疗药。

伊立替康与神经肌肉阻滞剂之间的相互作用不可忽视，具有抗胆碱酯酶活性，可延长湖泊胆碱的神经肌肉阻滞作用，而非去极化药物的神经肌肉阻滞作用可能被拮抗。

CN1642958A公开了一种盐酸伊立替康结晶的多晶型物，该盐酸伊立替康不带结晶水，包含大约9.15、10.00、11.80、12.20、13.00、13.40的2θ角值的X-射线粉末衍射。该申请中还记载了现有技术中常用的带3个结晶水的盐酸伊立替康晶体，其2θ角表示X-RD图谱在7.60、8.30、9.55、11.00和12.40处显示特征峰，该晶型的盐酸伊立替康晶体在水中的溶解度大约是10mg/ml。

CN1751048A公开了一种盐酸伊立替康盐的同质多晶的制造方法，所述结晶在粉末X-射线衍射下在9.15、10.00、11.8、12.2、13.00和13.40具有衍射峰值；将伊立替康与选自丙酮、乙腈、四氢呋喃的一种过两种以上的溶剂混合，再加入盐酸而析出的结晶，该伊立替康盐酸盐带有1.5个结晶水。

CN101277694A公开了一种盐酸伊立替康的新晶型，提供了盐酸伊立替康的新的晶型及其制备方法，含有所述新的晶型的药物组合物和利用其治疗结肠或直肠转移癌的方法。

CN101318964A公开了一种盐酸伊立替康的晶体，该晶型的盐酸伊立替康具有较好的储存稳定性，杂质含量少。

现有技术中，制剂中采用的盐酸伊立替康一般为盐酸伊立替康三水合物，但是盐酸伊立替康三水合物的水溶性较差，为了找到一种性能更为优良的盐酸伊立替康三水合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸伊立替康化合物，所述的盐酸伊立替康化合物在水中的溶解度较高，在水中的溶解速率较快。

本发明的第二目的在于提供上述盐酸伊立替康化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供含有上述盐酸伊立替康化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：