[发明专利]一种依折麦布口服制剂制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种依折麦布口服固体制剂的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

依折麦布化学名为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，具有以下化学结构：

依折麦布是白色晶体粉末，在乙醇、甲醇和丙酮中易溶，在水中几乎不溶，依折麦布熔点约163℃，在室温下稳定。依折麦布临床主要用于原发性高胆固醇血症，本品作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类联合应用于治疗高胆固醇血症，可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)，或者作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法)，亦可以在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

依折麦布不溶于水，当经口服使用依折麦布的固体剂型时，该药物必须溶于胃液中，才能被吸收发挥疗效。压制的固体口服剂型，如片剂等常见的制剂常常因为其溶解速率限制了它的生物利用度，从而影响了药物的疗效。减小粒度为本领域常用的增加溶解度的方法之一，事实上减小粒度改进溶解性的方法已经被用于依折麦布。然而，减小粒度并不能有效地使依折麦布的溶解率提高达到令人满意的范围。所以如何将粒度进行进一步的改进，从而提高制剂的溶解度，增高生物利用度，成为在依折麦布研究中的一项迫切的需求。

发明人在进行研究的过程中，发现将依折麦布与与亲水性赋形剂制粒后，再进行球磨，可以使本品的体外溶出达到一个令人满意的程度，并且与现有报道的制剂相比大大提高了该药物的溶出度。本发明提供了一种依折麦布的口服固体剂型及其制备方法本发明通过改进生产工艺，使用球磨制药设备，即可生产出质量稳定可控的依折麦布组合物，便于广大患者获得物美价廉的医药产品。

发明内容

本发明涉及具有改进溶解度和提高生物利用度的依折麦布组合物的制备方法。已经发现通过向依折麦布加入亲水性赋形剂例如乳糖组合物制粒后，球磨，来提高依折麦布的溶解度。在此使用的溶出度是在如下的条件下测试的：在37℃下用中国药典2010年版第二法，以50转/分钟，溶解在900ml含有0.45％十二烷基硫酸钠的的醋酸盐缓冲液中优选用UV检测器在234nm下检测。依折麦布跟亲水性赋形剂乳糖或甘露醇混合后制粒，球磨，使依折麦布充分分散，再与辅料混合制粒，压片，达到溶出度的要求。

技术方案

本发明的目的提供一种依折麦布和辅料的组合物，通过球磨固体分散技术制备而成，该组合物稳定性好，外观好，溶出度高，生物利用度高。

采用依折麦布与部分辅料混合均匀后制粒，再进行球磨，球磨粉再与其他辅料混合均匀后再制粒。

该口服固体制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂。

其制备方法为：

将依折麦布与部分辅料混合均匀后，加入粘合剂制粒，干燥后，于球磨机中球磨，球磨时间为5-50分钟，球磨转速为100-600转/分钟，获得球磨粉。

以上工艺获得的球磨粉可以加入其它辅料混合均匀，采用本领域的常规制剂方法制备成片剂，胶囊，颗粒剂等固体制剂。

其中球磨时间优选为10分钟，球磨转速优选350转/分钟。

依折麦布口服固体制剂制备方法中用到的辅料为乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

附图说明

图1为实施例1-7依折麦布溶出曲线图；

具体实施方式

下面结合具体的实施例将对本发明的技术方案进行更具体的解释，但并不限定本发明的保护范围。

实施例1

片剂处方：

制备工艺：

将1g聚乙烯吡咯烷酮k₃₀溶于纯水中，制得5％聚乙烯吡咯烷酮k₃₀水溶液。

将10g依折麦布、48g乳糖、1.8g十二烷基硫酸钠，充分混合后，加入5％聚乙烯吡咯烷酮k₃₀水溶液混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为15分钟，30目制粒，60℃干燥，干燥颗粒过30目筛网整粒。

颗粒于球磨机中球磨5分钟，转速450转/分钟，球磨粉过50目筛；将35g微晶纤维素和2g交联羧甲基纤维素钠加入到球磨粉中，充分混合。

在混合粉中加入5％聚乙烯吡咯烷酮k₃₀水溶液，混合均匀，混合机速度为30转/分钟，混合时间为15分钟，30目制粒，60℃干燥，干燥颗粒过30目筛网整粒。