[发明专利]抗-干扰素α的抗体

说明书

本申请是申请日为2002年01月29日、申请号为02805351.6（国际申请号为PCT/US02/02709）、发明名称为“抗-干扰素α的抗体”的发明申请的分案申请。

发明背景

发明领域

本发明总体上涉及中和性抗-IFN-α单克隆抗体的产生和特性鉴定，这些抗体对各种IFN-α亚型具有广谱反应性。本发明还涉及这些抗-IFN-α抗体在诊断与治疗与IFN-α的表达增加相关疾病，特别是自身免疫病如胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和全身性红斑狼疮(SLE)中的应用。

相关技术的描述

干扰素-α(IFN-α)

虽然干扰素最初发现的是它们的抗病毒活性，但随后的研究阐明了与这些强力细胞因子有关的多种调节活性。I型干扰素形成了一个细胞因子的古老家族，包括：IFN-α，IFN-β，IFN-δ，IFN-ω以及IFN-τ(Roberts等人，J.Interferon Cytokine Res.18:805-816［1998］)。他们由无内含子的基因编码并且广泛分布于脊椎动物中。其中IFN-β在灵长类和啮齿类动物中由单一基因编码，在小鼠和人体中各发现了10种和15种以上的不同的IFN-α亚型。其他I型干扰素更有限，比如，猪的IFN-δ，牛和羊的IFN-τ，牛和人的IFN-ω。因此，人I型干扰素包括IFN-α家族中的多个成员，以及IFN-β和IFN-ω家族的单个成员。所有I型IFN看来都只结合一个受体，该受体含有至少两个跨膜蛋白质。另一方面，Ⅱ型干扰素由一个成员IFN-γ代表，并且结合一个独特的受体。

尽管所有的I型IFN，包括IFN-α，都显示出抗病毒和抗增殖活性而因此有助于控制病毒感染和肿瘤(Lefevre等人，Biochimie 80:779-788［1998］；Horton等人，Cancer Res.59:4064-4068［1999］；Alexenko等人，J.Interferon Cytokine Res.17:769-779［1997］；Gresser,J.Leukoc.Biol.61:567-574［1997］),但也有几种自身免疫疾病与IFNα的表达增加有关，最显著的是胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)和全身性红斑狼疮(SLE)。

I型糖尿病，也就是自身免疫性糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，是一种自身免疫疾病，该疾病的特征是自身反应性T淋巴细胞所引起的胰腺β细胞的选择性破坏(Bach,EndocrRev.15:516-542［1994］；Castano和Eisenbarth，Annu.Rev.Immunol.8:647-679［1990］；Shehadeh和Lafferty,Diabetes Rev.1:141-151［1993］)。IDDM的病理学非常复杂，涉及遗传易感性宿主中的后生事件(可能是病毒感染)，胰腺β细胞和免疫系统之间的相互反应。许多细胞因子，包括IFN-α和IFN-γ，参与了人体与此病动物模型中的IDDM病理过程(Campbell等人,J.Clin.Invest.87:739-742［1991］；Huang等人,Diabetes44:658-664［1995］；Rhodes和Taylor,Diabetologia 27:601-603［1984］)。例如，已有报告说患IDDM病人的β细胞内存在胰Ifn-αmRNA表达和免疫反应性IFN-α(Foulis等人，Lancet 2:1423-1427［1987］；Huang等人,［1995］同上；Somoza等人,J.Immunol.153:1360-1377［1994］)。IFN-α表达与人胰岛内主要组织相容性复合物(MHC)I_A类抗原的高表达有关(Foulis等人［1987］同上；Somoza等人［1994］同上)。在自身免疫性糖尿病的两种啮齿动物模型(易于患糖尿病的DPBB大鼠和链唑霉素处理的小鼠)中，胰岛内Ifn-αmRNA的表达先于胰岛炎和糖尿病(Huang等人，Immunity1:469-478［1994］)。此外携带杂合性人胰岛素启动子-Ifn-α构建物的转基因小鼠发生了伴有胰岛炎的低胰岛素血症型糖尿病(Stewart等人,Science 260:1942-1946［1993］)。