[发明专利]沙利度胺及其衍生物的一步合成法

权利要求书

1.沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于采用L-谷氨酰胺、邻苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，所述邻苯二甲酸酐衍生物为邻苯二甲酸酐的3位或4位被CH3、F3CH2、BrCH2、F、Cl、Br取代，苯酞衍生物为4位被NO2 或NH2取代的化合物为原料，以有机胺为溶剂，肽缩合剂为缩合剂在亲核性催化剂的催化下50-130℃发生缩合脱水反应，一步合成，精制后得到式（Ⅰ）化合物：

（Ⅰ）

其中：R=H，R1＝O；

或R=3-氯，R1＝O；

或R=3-硝基，R1＝O；

或R=4-氯，R1＝O；

或R=4-硝基，R1＝O；

或R=4-甲基，R1＝O；

或R=4-溴甲基，R1＝O；

或R=4-溴，R1＝O；

或R=4-三氟乙基，R1＝O；

或R=5-硝基，R1＝H；

或R=5-氨基，R1＝H。

2.如权利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述有机碱碱为如下的一种或多种：二乙胺，三乙胺，甲胺，乙胺，二甲胺，乙二胺，吡啶，吗啉，NMM，吡咯烷酮，NMP，DMF，DMAC。

3.如权利要求2所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述有机碱溶剂为吡啶。

4.如权利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述肽缩合剂为卡特缩合剂，CDI，DCC，DEPBT，DIC，EDC·HCl。

5.如权利要求4所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述肽缩合剂为（同上）CDI。

6.如权利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述亲核性催化剂为DMAP，DBU，DBN，吡啶，NMM或NMP。

7.如权利要求6所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于所述亲核性催化剂为DMAP。

8.如权利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于反应温度在50-130℃。

9.如权利要求1所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于以L-谷氨酰胺为标准，加入1-6倍摩尔量的邻苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，0.5-2倍摩尔量的肽缩合剂0.5%-10%倍摩尔量的亲核性催化剂，5-15倍摩尔量的有机碱，在50-130℃持续反应0.5-24h。

10.如权利要求9所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于以L-谷氨酰胺为标准，加入1-2倍摩尔量的邻苯二甲酸酐衍生物或苯酞衍生物，0.5-1.5倍摩尔量的N,N'-羰基二咪唑（CDI），1-5%倍摩尔量的二甲氨基吡啶（DMAP），6-10倍摩尔量的吡啶，在50-130℃反应6-20h（同上）。

11.如权利要求10所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于以L-谷氨酰胺为标准，加入1.1倍摩尔量的邻苯二甲酸酐，1倍摩尔量的N,N'-羰基二咪唑（CDI），5%倍摩尔量的二甲氨基吡啶（DMAP），8倍摩尔量的吡啶，在60-120℃反应6-20h。

12.如权利1所述沙利度胺或其衍生物的精制方法，其特征在于反应后处理时，将反应溶液冷却析出固体或滴加到水中，析出固体过滤得到产物粗品，用水或醇溶液依次洗涤产物，过滤得到固体，将固体溶于5-20倍质量的极性有机溶剂（DMSO、DMF、NMP）中，加入0.1-10%倍质量的活性炭，过滤得到脱色滤液，在滤液中加20-30倍摩尔量的水或低级醇，析出固体离心烘干得到沙利度胺或其衍生物。

13.如权利要求12所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于反应后处理时，将反应液滴加到水中，析出固体过滤得到产物粗品，用水或醇溶液依次洗涤产物，过滤得到固体，将固体溶于8-15倍质量的DMF中，加入0.1-10%倍质量的活性炭，过滤得到脱色滤液，在滤液中加25-30倍摩尔量的水，析出固体，离心烘干得到沙利度胺及衍生物。

14.如权利要求13所述的沙利度胺或其衍生物的合成方法，其特征在于反应后处理时，将反应溶液滴加到水中，析出固体过滤得到产物粗品，用水依次洗涤产物，过滤得到固体，将固体溶于9倍质量的DMF中，加入2%倍质量的活性炭，过滤得到脱色滤液，在滤液中加25倍摩尔量的水，析出固体，离心烘干得到沙利度胺或其衍生物。