[发明专利]丹参酮ⅡA衍生物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及丹参酮ⅡA衍生物及其制备和应用。

背景技术

现代医学临床应用表明，丹参酮ⅡA在心血管疾病的治疗，肝、肾疾病的治疗，呼吸系统疾病的治疗，肿瘤的治疗，脑血管疾病的治疗，具有良好的治疗效果。

目前，已有的商品是丹参酮ⅡA磺酸钠注射液，丹参注射液，丹参片，丹参胶囊，丹参酮胶囊，丹参颗粒，丹参膏，丹参冲剂，注射用丹参多酚酸盐等。

丹参酮ⅡA和丹参酮ⅡA磺酸钠注射液的缺陷主要有：在丹参酮ⅡA在溶液中对光极敏感，会发生光化反应，生成多种产物，丹参酮ⅡA磺酸钠注射液在较低温度贮藏下会有析出结晶的倾向，这对于注射用药，特别是静脉注射用药来说，存在一定的安全隐患。

发明内容

为了解决现有技术中存在的上述缺陷，本发明提供一种丹参酮ⅡA衍生物及其制备和应用。

本发明涉及一种丹参酮ⅡA衍生物，如式（I）所示：

本发明还涉及制备上述参酮ⅡA衍生物的方法，所述方法包括如下步骤：

（1）取1重量份的丹参酮ⅡA，与15～50重量份，优选15～20重量份，最优选15重量份的二氯甲烷，和1.5～4重量份，优选1.5～2.5重量份，最优选2重量份的锌粉混合，得溶液1；

（2）在10～40重量份的水中溶解1～4重量份，优选1～2重量份，最优选1.2重量份的氢氧化钾和0.5～1.5重量份，优选0.5～1重量份，最优选0.8重量份的四丁基硫酸氢铵，得溶液2；

（3）将溶液1和溶液2混合，密封条件下，加热条件下反应，反应温度优选为60～100℃，更优选为80～90℃，反应时间优选为4～6小时，更优选为5～6小时；

（4）取反应液中的有机相，用水洗至中性，蒸干，得残留物1。

以上方法还可包括步骤（5）：取步骤（4）得到的残留物1，加溶剂溶解，脱色过滤，经冷却、析晶、过滤、洗涤后干燥。所述溶剂优选乙醇、甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或其任意比混合溶剂，更优选四氢呋喃或四氢呋喃和乙醇的混合溶剂。

本发明涉及上述方法制备的化合物，如式（I）所示：

本发明还涉及上述丹参酮ⅡA衍生物在制备治疗心血管疾病药物，治疗肝、肾疾病药物，治疗呼吸系统疾病药物，治疗肿瘤药物以及治疗脑血管疾病药物中的应用。

具体实施方式

以下列举实施例具体说明本发明的制备方法及其应用。但本发明并不限于下述实施例。

实施例1

本实施例的的制备方法，包括如下步骤：

（1）在5升高压反应釜中加入120克丹参酮ⅡA，1800克二氯甲烷，240克锌粉，搅拌溶解；

（2）在3000毫升烧杯中加入1200克水，144克氢氧化钾，96克四丁基硫酸氢铵，搅拌溶解；

（3）将步骤（2）制成的溶液加入到步骤（1）制成的溶液中，密闭高压反应釜，加热升温，于80～90℃下强力搅拌反应5-6小时；

（4）反应结束，将反应液冷却至35℃以下，打开釜盖，抽出反应液，过滤，滤液静置分层，分去水层，要有机层，有机层每次用1200毫升水洗涤，测水层PH值，直至洗涤水中PH值7为止，有机层蒸干，加500毫升四氢呋喃加热溶解，加8克活性炭回流脱色40分钟，过滤，滤液冷却、析晶、过滤、洗涤得湿品103克。

103克湿品加400毫升四氢呋喃加热溶解，加6克活性炭回流脱色30分钟，过滤，滤液冷却、析晶、过滤、洗涤得湿品76克，真空干燥，得微红色干品58克。收率46%。熔点：180～182℃。高效液相色谱面积归一化法纯度99.2%。

经核磁共振检测、质谱检测、红外检测、紫外检测和元素分析，确定该微红色干品的结构式如式（I）所示，命名为3,8,8-三甲基3,4-亚甲二氧基5,6,7,8四氢菲并[1,2a]呋喃。

实施例2

本实施例的的制备方法，包括如下步骤：

（1）在5升高压反应釜中加入120克丹参酮ⅡA，2400克二氯甲烷，300克锌粉，搅拌溶解；

（2）在3000毫升烧杯中加入2400克水，240克氢氧化钾，120克四丁基硫酸氢铵，搅拌溶解；

（3）将步骤（2）制成的溶液加入到步骤（1）制成的溶液中，密闭高压反应釜，加热升温，于80～90℃下强力搅拌反应5-6小时；