[发明专利]噻加宾的制备方法及其前体化合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制备领域，具体涉及抗癫痫药噻加宾及其前体化合物的制备方法。

背景技术

盐酸噻加宾(tiagabine hydrochloride)，化学名为(R)-(-)-N-[4，4-二-(3-甲基-2-噻吩基)3-丁烯基]-3-哌啶甲酸盐酸盐，最初由丹麦Novo Nordisk公司开发。盐酸噻加宾为第一个上市的神经元和胶质细胞γ-氨基丁酸(GABA)再摄取的选择性和可逆性抑制剂，可抑制中枢神经系统的介质传递，增加突触中GABA浓度，降低神经兴奋敏感性，是新型作用模式的抗癫痫药。临床用于治疗部分发作和全身大发作，或其他抗癫痫药无法控制的癫痫发作。盐酸噻加宾对多巴胺D1或D2-受体、β-受体以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯二氮卓由等受体的作用位点亲和力极低，系统不良反应少，耐受性好，适合长期服用。盐酸噻加宾对多巴胺D1或D2-受体、β-受体以及毒蕈碱、组胺、肾上腺素或苯二氮卓由等受体的作用位点亲和力极低，系统不良反应少，耐受性好，适合长期服用。与安慰剂相比，对于顽固性癫痫，26％病因性患者的发作次数减少50％或更多；60％强直性阵挛发作患者的发作次数减少50％或更多。总的来说本品耐受性好，不良反应温和，至多也是很适度的，通常也是瞬间的。长期服用没有其他抗癫痫药的耐受性或药物动力学参数的改变。与其它药物相比，适合长期服用。肝中能产生诱导抗癫痫药的酶，能增强本品的代谢，减少血清浓度。1996年首先在丹麦和法国上市，1997年在美国上市，商品名Gabitril，现已在许多国家上市，但是我国目前还没有上市品种。

究其原因，与其制备成本较高、对生产要求较高不无关系。现有原料药合成工艺路线均采用不同的合成路线合成不同的N-烷基化试剂，与手性哌啶甲酸酯的N烷基化合成噻加宾前体，然后水解成盐得到噻加宾。目前工艺存在的比较普遍的缺点是反应条件苛刻，烷基化不仅时间长而且收率较低(普遍只有55％左右)，产品纯化困难，昂贵的手性原料浪费大等，这样就导致工业化生产要求较高，药品质量控制风险大，一般企业不易达到工艺条件要求，同时也就提高了原料药的成本。

盐酸噻加宾的合成相对来说，步骤较多，具有一定难度。US5010090提供的合成路线通过两种不同的方法(化学方程式1，化学方程式2)合成N-烷基化试剂，然后与手性的哌啶甲酸酯反应，得到噻加宾前体。方法A中需两步格式反应，原料3-甲基噻吩甲醛来源困难且环丙基格式试剂价格昂贵。方法B中虽然避免了格式试剂的使用且路线稍短，但是极低温条件下正丁基锂的使用在工业应用中具有较高的操作要求，具有一定的危险性，不易于大工业化生产。

化学方程式1

化学方程式2

国内上海有机所林国强等(CN1288145C，CN1314684C)对其合成路线进行了改进，主要是采用Witting反应来合成N-烷基化中间体(化学方程式3，化学方程式4)，该方法的主要问题是N-烷基化收率低，只有55％左右，这样就造成了昂贵的手性试剂哌啶甲酸酯的浪费。同时，方法中采用的Witting试剂的制备及后处理步骤较为繁琐且成本太高。

化学方程式3

化学方程式4

后来赵学清等人通过对国内外已有文献及专利的研究分析，提出了进6一步的改进方法。通过溴丁酸乙酯(CN102070624，化学方程式5)或γ-内酯(中国新药杂志，2005，14，10，1184-1187，化学方程式6)与格式试剂反应制得烷基化中间体，与上两篇国内专利一样同样采用末端磺酸酯或卤代烃与手性哌啶甲酸酯烷基化合成噻加宾前体化合物。现有路线存在的N-烷基化收率低，昂贵的手性试剂哌啶甲酸酯的浪费问题仍然没有很好解决，且整个工艺中纯化步骤均采用色谱柱，很难工业化大生产应用。

化学方程式5

化学方程式6

除了手性哌啶甲酸酯的利用率低导致的高成本以及纯化的问题之外，由于环保压力越来越大，绿色、环保、经济的工艺路线成为化学制药行业不断追求的目标。盐酸噻加宾同样面临这一问题，如何使得整个生产进一步绿色、环保、经济不仅是患者的需要，也是整个社会的需要。

发明内容