[发明专利]阿托伐他汀钙的自纳米乳化软胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的说它是关于阿托伐他汀钙的新药物剂型——阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊及其制备方法。 

背景技术

心血管疾病是危害人类健康(特别是中老年)最常见、最严重的疾病之一，血脂异常是动脉粥样硬化、冠心病以及其他心脑血管疾病的重要危险因素。调查显示我国中老年人高血脂症已占50％以上，人口总发生率为7-8％，在我国血脂异常的成人中仅10％接受降脂治疗，长期坚持治疗者尚不足3％。因此，开发新的、易于吸收，疗效好的药物剂型将会具有良好的经济效益和社会效益。 

阿托伐他汀钙(Atorvastatin Calcium)是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性、竞争性抑制剂，其化学名称为7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯胺基甲酰基)-5-(2-丙基)吡咯-1-基]-3，5-二羟基庚酸钙，分子式：(C₃₃H₃₄FN₂O₅)₂Ca，分子量：1155.36。阿托伐他汀钙是第三代他汀类药物，是全合成单纯光学异构体，由华纳-兰伯特(Warner-Lambert，现并入辉瑞)公司研制。1997年获FDA批准，在英国首次上市，目前已在英国、德国等多个国家和地区上市。在国内，阿托伐他汀钙由红惠制药有限公司于1999年在辉瑞公司获得行政保护前获得了生产批文。商品名“阿乐”、“立普妥(Lipitor^TM)”分别由北京红惠生物制药股份有限公司、大连辉瑞(Pfizer)制药有限公司生产经销。 

阿托伐他汀钙本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制HMG-CoA还原酶，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。也能减少LDL的生成和其颗粒数。还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，而这一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。其分子量较其他他汀类药物大，具有见效快、降脂作用强、持续时间长等优点。 

阿托伐他汀钙口服吸收良好，但因经肝内广泛的首关代谢，绝对生物利用度较低，大约为12％，其在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物；平均血浆半衰期大约为14小时，但由于其活性代谢物的影响，实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时；蛋白结合率为98％，大部分以代谢物的形式经胆汁排出；对人类Hep-G2细胞的HMG-COA还原酶的50％抑制浓度(IC50)值为10nM，未见明显的光毒性和致突变性，具有良好的耐受性。 

自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是由油相、非离 子表面活性剂和助表面活性剂组成的固体或液体制剂，其基本特征是可在胃肠道内或环境温度适宜(通常指体温37℃)及温和搅拌的条件下，自发乳化形成粒径在100～500nm左右的乳剂。而当亲水性表面活性剂(HLB＞12)含量较高(40％，W/W)或同时使用助乳化剂时，在轻微搅动下可制得更精细的乳剂(粒径＜100nm)，则被称为自纳米乳化药物传递系统(SNEDDS)。自纳米乳释药系统可作为疏水性、难吸收、易水解药物的载体，口服后与胃肠液接触形成载药小乳滴，增加了药物表面积和溶解度，在胃肠道均匀、快速分布，表面活性剂可降低表面张力，克服了大分子通过胃肠道上皮细胞膜时的障碍，提高了溶出度和渗透率，提高了药物的生物利用度，降低了药物的不良反应。此外，自纳米乳还具有剂量准确、服用方便、制备简单、性质稳定、适合工业化大规模生产等特点，临床应用前景广阔。 

目前临床广泛应用的阿托伐他汀钙多为普通片剂，虽然片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，具有服用、储存方便，和药物稳定等优点，但由于阿托伐他汀钙属难溶性药物，常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物被充分吸收，即普通片剂服用后存在着溶出度低、吸收差、肝首过作用明显、生物利用度低，个体吸收差异较大等不足，影响治疗效果。因此开发新型的阿托伐他汀钙制剂是十分必要的。 

发明内容

本发明的目的之一是提供一种用于口服的阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊，该软胶囊能提高阿托伐他汀钙的溶出度和生物利用度，使其更安全、有效地发挥临床疗效。 

根据本发明的技术方案，阿托伐他汀钙自纳米乳化软胶囊包括囊壳液和内容物溶液，各组分按重量百分比计： 

所述囊壳液包括以下组分：