[发明专利]一种组织特异性蛋白酶体抑制剂及其应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种蛋白酶体抑制剂及其应用。

背景技术

真核细胞中存在两种不同的蛋白质降解途径，一种是自噬-溶酶体途径，主要降解包括应激产生蛋白，膜相关蛋白和经包吞进入细胞的外源性蛋白；一种是泛素-蛋白酶体途径(Ubiquitin-proteasome system,UPS)，泛素-蛋白酶体途径是ATP依赖的，主要降解细胞内正常和不正常的蛋白质，包括一系列重要的生命活动调节蛋白(参见Hershko A,等，Annu RevBiochem.1998，67，425-479；Mizushima等，Nature.2008,451,1069-1075)。泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质主要包括两个步骤：靶蛋白被标记上多聚泛素链和26S蛋白酶体降解标记上泛素链的靶蛋白。26S蛋白酶体（2.5MD）是一种依赖ATP的蛋白降解复合体，它由2个环状的19S调节亚基（890KD）和1个圆筒状的20S催化亚基组成。除此之外，20S蛋白酶体还可以通过不依赖于ATP和泛素标记的方式降解一些特定的蛋白质，比如鸟氨酸脱羧酶和氧化的蛋白质。

泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system，UPS)介导了细胞内多种蛋白的降解，从而参与细胞生命过程的调节。由于该系统的发现及其重要性，以色列及美国的三位科学家共同分享了2004年度诺贝尔化学奖。蛋白酶体本身已经成为抗肿瘤药物、组织缺血-再灌注损伤、免疫调节、糖尿病治疗的重要靶点。经美国FDA批准蛋白酶体抑制剂PS-341已经进入II期临床应用于肿瘤的治疗，并取得了比较理想的治疗效果。寻找蛋白酶体抑制剂对于开发我国中医药资源具有重要的应用前景。

藤黄酸（Gambogic acid，GA）是从藤黄科植物藤黄分离出来的一种天然产物，藤黄在中国传统医学中已经被用于治疗多种人类疾病，包括消化不良、炎症、溃疡等，藤黄酸的化学式是C₃₈H₄₄O₈，分子量为628.75。

藤黄酸经过大鼠肝脏微粒体代谢能够产生I级代谢产物MT1和MT2(参见Liu等，Acta Pharmacol Sin.2006，27,1253-1258),但迄今尚未见藤黄酸和/或其代谢产物能够作为蛋白酶体抑制剂应用的研究报道。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种组织特异性蛋白酶体抑制剂。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述组织特异性蛋白酶体抑制剂在制备具有抑制肿瘤蛋白酶体的药物中的用途。

本发明的第一个技术问题是通过如下技术方案来实现的：一种组织特异性蛋白酶体抑制剂，该组织特异性蛋白酶体抑制剂为藤黄酸和/或其代谢产物MT1。

藤黄酸的化学结构式为：

藤黄酸代谢产物MT1化学结构式为：

已有文献报道藤黄酸的细胞代谢产物包括MT1和MT2(参见Liu等，ActaPharmacol Sin.2006，27,1253-1258)，但关于其作用研究较少，发明人在实验中发现，藤黄酸能够通过细胞内细胞色素P4502E1(即CYP2E1)代谢产生其代谢物MT1对蛋白酶体活性具有较强的抑制作用，这种抑制作用能够被CYP2E1的抑制剂二乙基二硫碳酸盐（diethyldithiocarbonate，DDC）所逆转，同时这种抑制作用也能够通过CYP2E1的特异性siRNA敲除CYP2E1的表达后逆转，表明藤黄酸能够被组织细胞代谢后产生蛋白酶体抑制作用，并且这种作用与组织细胞CYP2E1的表达量密切相关。

本发明的第二个技术问题是通过如下技术方案来实现的：上述组织特异性蛋白酶体抑制剂在制备具有抑制肿瘤蛋白酶体的药物中的用途。

所述肿瘤包括骨髓瘤、乳腺癌、胃癌、肝癌、头颈部癌、肺癌和白血病。

尽管发现藤黄酸具有很强的抗肿瘤活性，能够诱导肿瘤细胞和病人白血病细胞凋亡，明显延长P388腹水瘤小鼠的生存时间，通过大量实验发现，藤黄酸及其代谢产物MT1对蛋白酶体具有抑制作用，而蛋白酶体本身已经成为抗肿瘤药物、组织缺血-再灌注损伤、免疫调节、糖尿病治疗的重要靶点，因此藤黄酸及其代谢产物MT1可在制备具有抑制肿瘤蛋白酶体的药物中应用。

本发明具有如下优点：本发明中的藤黄酸及其代谢产物能够作为蛋白酶体抑制剂，能够在代谢后组织特异性的抑制蛋白酶体活性，抑制蛋白酶体底物的降解，在制备各种因蛋白酶体活性异常引起的疾病治疗中具有广泛的应用。

附图说明