[发明专利]一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是一类蛋白酶，包括四大类，分别是HDAC Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类和sir2蛋白家族。

组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在真核细胞广泛存在，组蛋白是真核细胞染色体的重要组成成分，组蛋白的乙酰化修饰可以引起染色体的空间构象变化，引起基因表达改变。研究发现，细胞恶变时组蛋白去乙酰化酶活性明显加强，从而打破原有的基因表达平衡，组蛋白去乙酰化酶已成为抗肿瘤重要的靶点。

研究表明组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够有效地抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞分化，促进肿瘤细胞凋亡(参见Vigushin等，Clin.Cancer Res.2001，7，971-976；Butler等，Cancer Res.2000，60，5165-5170；Richon等，Clin Cancer Res.2002，8,662-664;Ryan等，J.Clin.Onclo.2005，23，3912-3922)。研究表明抑制肿瘤细胞HDAC均能引起组蛋白乙酰化水平的增高，上调p21(参见Kim等，Biochem Biophys Res Commun.2001,281,866-871；Vigushin等，Proc Natl Acad SciU S A.2000,97,10014-10019)等基因表达，从而发挥抗肿瘤的作用。因此，寻找新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂对于抗肿瘤治疗具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该组蛋白去乙酰化酶抑制剂可以抑制HDAC活性。

本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备具有抑制肝癌作用的药物中的用途。

本发明的第一个技术问题是通过如下技术方案来实现的：一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，该组蛋白去乙酰化酶抑制剂为L-肉毒碱(L-carnitine，LC)。

其中L-肉毒碱的结构式如下：

该L-肉毒碱购自美国sigma公司。

本发明的第二个技术问题是通过如下技术方案来实现的：上述组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备具有抑制肝癌作用的药物中的用途。

本发明具有如下优点：

(1)本发明化合物L-肉毒碱能够明显抑制肝癌细胞的增殖，并且引起肝癌细胞细胞周期的阻滞；

(2)本发明化合物L-肉毒碱抑制抑制肝癌细胞的增殖具有明显的浓度和时间依赖性；化合物L-肉毒碱能够明显抑制肝癌裸鼠移植瘤的生长，而对正常组织生长的抑制作用小；

(3)本发明发现L-肉毒碱是有效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，并具有强的抗肝癌活性。

附图说明

图1是实施例1中计算机模拟模型L-肉毒碱和HDAC空间对接（实体部分代表L-肉毒碱，虚体部分代表HDAC）；

图2是实施例2中蛋白水平和细胞水平L-肉毒碱对HDAC活性的影响；

图3是实施例3中L-肉毒碱对细胞组蛋白乙酰化水平的影响；

图4是实施例4中L-肉毒碱对P21，P27基因表达的影响；

图5是实施例5中不同浓度的L-肉毒碱对肝癌HepG2细胞的增殖抑制作用；

图6是实施例6中不同浓度的L-肉毒碱对肝癌HepG2细胞周期的影响；

图7是实施例7中L-肉毒碱对肝癌HepG2裸鼠移植瘤和正常组织生长的影响。

具体实施方式

下面通过以下具体实施方式对本发明作进一步阐述，但是本发明的内容完全不局限于此。

实施例1计算机模拟模型L-肉毒碱和HDAC空间对接

利用CDOCKER protocol of Discovery Studio 2.0软件对L-肉毒碱作用于HDAC的位点进行分析，其中实体部分表示L-肉毒碱，虚体部分表示HDAC。结果发现蛋白质HDAC是刚性的，而配体L-肉毒碱在对接过程中是灵活的，用电脑模拟发现L-肉毒碱与HDAC结合可能性是非常大的，结果参见图1。从图1说明在空间结构上L-肉毒碱与HDAC是可以结合的，这也说明L-肉毒碱具有抑制HDAC活性的可能。

实施例2蛋白水平和细胞水平L-肉毒碱抑制HDAC活性