[发明专利]一种稳定的胸腺法新制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种胸腺法新制剂及其制备方法。

背景技术

胸腺肽是动物胸腺产生的一种蛋白质和多肽激素，在我国临床应用已有20多年的历史。胸腺法新(又名胸腺肽α1，英文名Thymosin α1)是胸腺肽中的高端产品，是胸腺素主要的生物活性成分，为人体内重要的免疫调节物质，该药物是由胸腺素组分5(TF5)中分离纯化出的一种小分子生物活性多肽，其含量约占TF5的0.6％，其生物活性比TF5高10～1000倍，具有较高的免疫增强活性，同时还具有刺激血管内皮细胞迁移、促进血管生成和伤口愈合等作用，已用于乙型肝炎、丙型肝炎、恶性肿瘤以及免疫缺陷疾病等的临床治疗和研究中。胸腺法新作为一种广谱免疫调节剂，具有明确的结构，作用机制清楚，无需皮试，其疗效已为广大医患所认知。

在上世纪末，美国赛生公司的产品注射用胸腺法新，商品名“日达仙”进入我国市场，剂型为冻干粉针，规格为1.6mg，单独使用或与抗病毒药物和抗癌症药物联用具有较好疗效，而且在国外也已在30多个国家获得批准上市，目前国内SFDA已批准多家生产原料和制剂，包括成都地奥九泓、海南双成药业、海南中和药业等制剂生产厂家，以1.6mg规格冻干粉针，商品名“迈普新”、“基泰”、“和日”等上市。现市场上原料售价为8000～10000元/克，国外上市品注射用胸腺法新(日达仙)1.6mg/支的市场价格为845元，目前市场还是以进口产品为主导，大大增加了患者的经济负担。

中国发明专利公开CN1840177A公开了一种稳定性良好的胸腺肽α1注射液，其包含约0.02％～约1.0％(w/v)胸腺肽α1、约0.02％～约5.0％(W/V)缓冲剂、约0.5％～约5.0％(W/V)等渗调节剂、约0.5％～约5.0％(W/V)稳定剂、约0.005％～1.0％(w/v)抗微生物防腐剂，注射液的pH为5.0～7.5，其中缓冲剂可以选自磷酸氢二钠、氢氧化钠、碳酸钠和氨水，优选磷酸氢二钠；等渗调节剂可以选自碳水化合物、多元醇，其中碳水化合物选自半乳糖，阿拉伯糖，乳糖；多元醇选自甘露醇，山梨醇，肌醇，甘油，木糖醇和聚乙二醇，优选等渗调节剂为甘露醇；抗微生物防腐剂选自间甲酚、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯和酚等。该专利通过胸腺肽α1注射液的配方，pH范围，制备工艺，实现对胸腺肽α1注射液质量的控制，然而，采取该专利公开的配方及方法所制备的胸腺肽α1注射液在经过为期一年后，注射液中的胸腺肽α1的含量仍有0.4％～3.2％的下降；此外，该专利中药用辅料多，成分复杂，易引发不良反应的发生，安全性和患者的顺应性低。

中国发明专利公开CN102233130A公开了一种稳定的含有胸腺肽I衍生物的药物制剂，注射液制备过程中将胸腺法新溶解并混合表面活性剂、稳定剂、等渗剂，包括：表面活性剂聚山梨酯80、泊洛沙姆188，稳定剂亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、L-谷胱甘肽、L-精氨酸，等渗剂氯化钠、甘油、甘露醇，无菌过滤分装充氮气封装，活性成分的溶解温度为0～15℃。表面活性剂聚山梨酯80、波洛沙姆188用于注射剂中，已有相应报道会增加患者的溶血几率；该处方工艺复杂，注射剂的设计原则是尽量减少添加赋形剂用量，针对易降解的多肽类的制剂更应慎重选择；2010版中国药典中胸腺法新性状栏：“本品在三氟醋酸中溶解，在水中微溶，在乙腈、乙醚和三氯甲烷中不溶”，活性成分在0～15℃溶解较慢，配液至灌装的全程需低温操作，且需充氮气保护，对人员操作、安全和设备的要求较高。

中国发明专利公开CN102247319A中，提供的胸腺法新药物组合中含胸腺法新、甘露醇、山梨醇，三者重量比为16∶25～75∶25～75，其溶液用0.01M醋酸-醋酸钠缓冲盐调节pH至3.8～4.2，冻干曲线为：经1.5小时，降温至-45℃，-45℃预冻4小时，待冷阱温度降至-45℃再抽真空，至8-10Pa，经1小时升温至-2℃，待冰晶完全消失后保持3小时，再经1小时升温至35℃，全压塞，轧盖即得。胸腺法新投料是以无水无醋酸物折干折纯计，工艺中引入0.01M醋酸-醋酸钠缓冲液调节pH，无形中增加了杂质含量；中国药典2010年版二部收载品种注射用胸腺法新标准规定pH为6.0～7.5，且上市品的pH为7.0左右，如果用0.01M醋酸-醋酸钠缓冲盐调节pH至3.8～4.2，无临床应用数据；-45℃预冻还需要保持4小时，整个冻干周期长，大大增加了能耗。

综上所述，现有的胸腺法新制剂均存在着这样或那样的不足，这些不足主要如下：

1)溶液配制过程中的质量不稳定问题，容易发生降解反应；