[发明专利]制备高纯度瑞格列奈的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备高纯度的瑞格列奈的简便且经济的方法，根据本发明方法得到的瑞格列奈的粗品纯度可达到99.5％，精制后得到单一杂质小于0.1％的高纯度的瑞格列奈。 

发明背景 

糖尿病是一种由于体内胰岛素绝对或相对不足而导致的葡萄糖、蛋白质、脂质代谢紊乱的综合征。以血糖升高为基本特征，常伴有血脂、心血管、神经、皮肤及眼睛等多系统的慢性病变。目前，糖尿病已经成为全球性流行病。根据世界卫生组织(WHO)统计，糖尿病的发病率每年都以一定的幅度在递增。在我国，随着生活水平的提高，糖尿病发病率也在急剧上升。 

瑞格列奈作为第一个上市的格列奈类药物，是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，与β-细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在2型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的2型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为2型糖尿病的治疗提供一种新的手段。瑞格列奈现已在80多个国家广泛使用。 

糖尿病是常见慢性、进行性疾病，也是一种不可治愈性，需要终生治疗的疾病。其并发症为冠心病、脑血管病、肾病、失眠、下肢坏死等，是严重威胁人类健康的一种多发病。据报道，目前全世界糖尿病患者达1.3亿人，其中我国占2000多万人，且以每年75万新增患者的速度增加，仅次于美国，居全球第二。早期合理用药，严格控制血糖接近于正常水平可减少和延缓并发症的发生，降低病死率和致残率。口服降糖药因其方便、快捷、无痛苦和持续长期使用，受到广大糖尿病患者的青睐。瑞格列奈是一种新型胰岛素促分泌类口服降糖药，其与胰岛β细胞的结合位点和磺脲类药物不同，具有吸收快、起效快、作用时间短的特点，可在2型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，主要在肝中代谢，绝大部分由粪便排泄，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，具较好的安全性，且与双胍类药物有协同作用。因此，在饮食治疗失效的2型糖尿病患者中，既可作为一线抗糖尿病药物单独应用，也可与其它降糖药联合应用增加疗效，有可能为2型糖尿病的治疗提供一种新的手段。 

发明目的

本发明的目的是为了提供一种简单、稳定、经济的制备出高纯度的瑞格列奈产品的方法。 

发明内容

木发明提供了一种简单、经济的制备出高纯度瑞格列奈产品的方法，通过该方法，能够制备并精制出纯度在99.5％以上，单一杂质在 0.1％以下的瑞格列奈终产物，反应路线如下所示： 

以瑞格列奈乙酯为起始原料，在碱性条件下(碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂等)，在有机溶剂(溶剂包括醇、醚、酮、烃及取代烃、甲酰胺、乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等)和水的混合液、或单一碱性水溶液中(包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化锶、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸氢锂等的水溶液)，加热至一定温度(45～85℃)进行水解反应，反应完全后(反应时间30min～5h)，收集水解得到的钠盐，即为瑞格列奈钠盐。 

将所得到的瑞格列奈钠盐悬浮于有机溶剂(包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯等)和水的混合液中，用1N的盐酸调节pH值至4～5，浓缩有机相得到瑞格列奈粗品。 

将瑞格列奈粗品溶于有机溶剂中(包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环)进行精制、脱色，从而得到高纯度的瑞格列奈目标产物。 

以下的实施例仅在于详细说明本发明，而非限制本发明。 

实施例1 

将瑞格列奈乙酯2.0kg溶于20L 95％乙醇中，加热至60～65℃，一次性加入6.2L 1M的氢氧化钠溶液，加料完毕后，反应体系在60℃下继续反应2.5h，原料完全反应，降温至内温5～10℃，保持该温度搅拌析晶12h，过滤，得到白色固体产物，送入烘箱中50℃真空干燥，得到1.62kg瑞格列奈钠盐，收率82.0％。 

实施例2