[发明专利]包含潜伏感染阶段期间所表达的抗原的结核疫苗

说明书

本申请是申请日为2006年6月20日，申请号为200680022323.4，发明名称为《包含潜伏感染阶段期间所表达的抗原的结核疫苗》的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明公开了饥饿诱导的抗原，或者基于饥饿期间诱导的得自结核分枝杆菌的多肽的免疫原性多肽的新的融合多肽，一种或多种本发明的融合多肽或者饥饿诱导的抗原用于制备用来给予人/动物的免疫原性组合物、疫苗或者药物组合物的用途，以及这样的免疫原性组合物、疫苗或者药物组合物。 

背景技术

由结核分枝杆菌（M.tuberculosis）所引起的人肺结核是一个严重的全球性健康问题，根据WHO的数据，其造成每年约3百万人死亡。在二十世纪60年代和70年代期间，全世界新的肺结核（TB）发生病例已经下降，但在近年中，部分由于AIDS的来临和结核分枝杆菌的耐多元药物（multidrug）菌株的出现，这种趋势已经发生明显的改变。 

目前唯一可供用于临床使用的疫苗是BCG（卡介苗），该疫苗的效力仍然有些争议。BCG通常在TB动物模型中诱导高水平的获得抗性，并在人群中给予抗传播类型结核如脑脊膜炎（meningitis）和粟粒性结核保护。当给予低龄孩子BCG时，它在几年之内能起到抗结核的保护作用，但之后效力发生变化。比较不同的对照实验（controlled trial），揭示BCG在成人中的保护效力在无效至80%保护的效力范围内显著地变化。这使得开发新的和改良的抗结核分枝杆菌的疫苗成为非常迫切的事情，其已经被世界卫生组织（WHO）给予非常高的优先权。 

已经有了很多对保护性分枝杆菌物质进行阐述的尝试，不同的研究者已经报导了在试验性接种疫苗后获得提高的抗性。结核分枝杆菌具有并分泌一些潜在的适合用于产生新的结核分枝杆菌疫苗的蛋白质。对候选分子的搜索主要集 中在从区分的细菌（dividing bacteria）中释放出来的蛋白质。尽管大量这种蛋白质已经被表征，但其中只有少数在动物模型中被证实作为亚单元疫苗诱导保护性的免疫应答，其中最显著的是ESAT-6和Ag85B（Brandt等，2000）。然而，还没有获得具有BCG潜力或加强BCG预防接种人中的能力的特定长期保护性免疫应答的示例（demonstration）。充其量使用BCG的BCG加强没有效果[Colditz，1994]。尽管与单独使用BCG相比没有什么显著的改善，但在近交小鼠品系中用Ag85a进行BCG加强免疫后还是会引起一定的保护作用（Brooks等IAI2001；WO0204018）。由于BCG需要区分和分泌蛋白质以诱导保护性的免疫应答，故强化免疫效果的缺乏主要是由于环境分枝杆菌的敏感性或来自初次BCG接种的剩余免疫应答。两者均引起抗BCG的急性免疫应答和由此对生长的快速抑制，以及对BCG的清除。