[发明专利]草酸依地普仑杂质C的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了化合物1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈的合成方法。 

背景技术

草酸依地普仑（escitaloplam，简称ETP，也称草酸艾司西酞普兰）是目前选择性最强的5-羟色胺再摄取抑制剂类的抗抑郁药物，对血清胺转运体具有很强的亲和力，它是西酞普兰的右旋体（左旋体无活性），其抗抑郁疗效优于西酞普兰，具有起效快、服用剂量小、耐受性好、不良反应小、药物相互作用少等优点。是目前抗抑郁的理想的首选药物之一。 

草酸依地普仑的结构式如下所示： 

对于该药物的质量标准，在USP2.0中提到，其中提到了一种杂质C的控制，其化合物名称为（S）-1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈，结构式如下：

为建立针对该杂质的定量分析方法，需要制备该杂质，并进行标化为标准参比物质。因此，对于该药物品种的开发，制备得到1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈的重要性不言而喻。对于该杂质的制备方法，未见相关报道。

本专利针对上述情况，对1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈的制备方法进行了相关研究和开发，得到HPLC纯度大于99%的1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈产品。 

发明内容

本申请人开发了一种1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈产品的制备方法，该方法工艺成本低，稳定重现性好，操作简单易行，无需任何特殊的反应装置，工艺易于放量制备，能稳定得到高纯度的产品。 

本发明包括以下步骤： 

（a）      将式II化合物溶于反应溶剂，冰盐浴降温后，向其中滴加Jones试剂，反应生成式I化合物1-[3-（二甲氨基）丙基]-1-（4’-氟苯基）-3-氧代-1，3-二氢异苯并呋喃腈。

（b）     向上述步骤（a）中加入二氯甲烷和水进行萃取。 

（c）      上述步骤（b）中得到的有机层先用稀氢氧化钠水溶液萃取一次，再用水洗涤至基本无色。 

（d）     上述步骤（c）得到的有机相经干燥后浓缩得到产物。 

步骤（a）采用的溶剂为丙酮、乙腈、四氢呋喃、DMF，其中的一种或几种。步骤（a）的反应温度为-10-10℃，优选0℃。 

5.具体实施方式

以下，通过具体的实施力来说明本发明。具体实施例仅用以说明本发明，其不以任何方式限制本发明的实施范围。

实施实例1

将5.0g 4-[4-(二甲氨基)-1-（4’-氟苯基）-1-羟基]丁基-3-羟甲基苯腈和50mL丙酮加入到三口烧瓶中，搅拌固体全溶，得到无色透明溶液。冰盐浴降温至0℃下，向其中缓慢滴加Jones试剂（2.7gCrO3/2.3mL H2SO4/H2O）,滴加过程中保持温度低于0℃。滴毕后再继续反应0.5h，有大量绿色沉淀生成。向其中加入200mL二氯甲烷和200mL水，搅拌后分出水层，有机层先用稀氢氧化钠溶液洗一次，后用水洗至基本无色。有机层用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，滤液浓缩至干得到白色固体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.05~8.20(m,7H,Ar-H),2.55(m,1H,

CH2),2.12(s,6H,CH3),2.26~2.25(m,CH2),1.45~1.43(m,1H,CH2),1.29~1.22(m,2H,CH2) 。