[发明专利]4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成

说明书

技术领域

本发明涉及4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，还涉及其中间体的合成与应用，属医药，化工技术领域。

背景技术

4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸是重要的化学，化工中间体，广泛用于医药及农药领域，尤其在抗肿瘤的新药的合成方面，目前见诸报道的类似物合成路线很少，并且大都反应条件苛刻，收率低，不易纯化，很难工业化。

发明内容

本发明针对4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸以往的合成方法反应收率低，条件苛刻，不易纯化的不足，发明了所述的以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯为起始原料经乙烯基溴化镁关环，上Boc保护，用丁基锂拔氢上硼酸酯后一锅法水解得到最终产物的路线，使整个过程易于操作，产品易于纯化，避免柱层析，适合工业化，原料成本大大降低。

所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由（1）反应合成（2）所用关环试剂包含但不限于乙烯基溴化镁，乙烯基氯化镁，溶剂包含但不限于四氢呋喃，甲基叔丁基醚，乙醚等，反应温度不限于零下78度到25度，时间不限于0.5小时到48小时。

所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中间体（2）反应合成（3），溶剂包含但不限于四氢呋喃，二氧六环，二氯甲烷等，反应温度不限于25度到120度，时间不限于半小时到48小时。

 所述的4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸的合成，由中间体（3）反应合成最终产物（4）拔氢所用碱包括但不限于正丁基锂，仲丁基锂，LiHMDS，LDA等，上硼试剂包括但不限于硼酸三异丙酯，硼酸三甲酯，硼酸三乙酯等，水解条件包含但不限于1N的盐酸，5N的盐酸，1N的硫酸，5N的硫酸等，反应温度不限于25度到100度，时间不限于半小时到48小时。

 上述以4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯为起始原料的化学反应路线如下：

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具体实施方式：

制备化合物(2)：

起始原料4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯187克（1摩尔）溶解在1无水四氢呋喃中，干冰/丙酮冷却到零下70度，滴加2.5摩尔的丁基锂滴入1N的乙烯基溴化镁四氢呋喃溶液2升（2摩尔），加完后控温（零下70度）反应3小时，倒入5升冰水中继续搅拌半小时，分层萃取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，乙酸乙酯重结晶得到米黄色固体231克（收率53%）。

制备化合物(3)：

上步制得的化合物(2)91克（0.5摩尔）溶解在1升无水四氢呋喃中，加入DMAP 2克（催化量），分批加入（Boc）2O  131克（0.6摩尔），室温反应24小时，旋干，残余物加入200毫升石油醚，搅拌，过滤，真空干燥得到粉红色固体103克（收率73%）。

制备化合物4-氯-7-甲氧基吲哚-2-硼酸：

化合物(3)28.2克（0.1摩尔）溶解在300毫升无水四氢呋喃中，干冰/丙酮冷却到零下70度，滴加2.5摩尔/升的正丁基锂溶液48毫升（0.12摩尔），加完后控温（零下70度）反应2小时，再滴加硼酸三异丙酯28克（0.2摩尔），加完后保温反应1小时，升到室温，旋去大部分溶剂，加入5N的盐酸200毫升，室温水解反应2小时，过滤，真空干燥得到灰白色固体，用乙酸乙酯重结晶得13克产物（收率58%）。