[发明专利]一种新的抗血栓药物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种替卡格雷新的制备方法，此外，本发明还涉及该方法中使用的新的中间体。

背景技术：

替卡格雷是阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。替卡格雷能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需在先期进行抗凝治疗后再进行手术的病人尤为适用。

研究结果显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加。第二阶段试验针对的是冠状动脉搭桥患者的用药，结果表明替卡格雷有效；替卡格雷所造成的与冠状动脉搭桥术无关的主要出血事件发生率较高，包括了一些致命的颅内出血。但在所有出血事件中，替卡格雷组患者的死亡率明显要低。

替卡格雷，即式1所示的(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基巯基)-3H-1，2，3-三唑[4，5-d]嘧啶-3基]-5-(2-羟基乙氧基)-1，2-环戊二醇。专利WO 00/34283公开报道了一种替卡格雷的合成方法，具体合成路线如下：

专利WO 00/34283采用化合物Formula-2和Formula-3进行缩合，缩合产物经过还原，再与亚硝酸异戊酯反应形成三氮唑环结构，继续胺化得到中间体Formula-7，中间体Formula-7在丁基锂存在下与三氟甲磺酰基乙酸甲酯反应得到中间体Formula-8，通过与亚硝酸异戊酯和溴仿反应将氨基转化为溴基团，再与片段Formula-10缩合，并还原酯基团，最后脱丙酮叉保护得到替卡格雷。

此路线的不利之处在于，原料Formula-3结构中由于受到强吸电子基团硝基的影响，邻位上的两个氯基团活性很高，并且Formula-2结构中同时含有氨基和羟基两个活性基团，反应中极易发生副反应，反应中产生的副产物给后续中间体的纯化带来很大困难，中间体Formula-7制备Formula-8过程中采用了价格昂贵的试剂三氟甲磺酰基乙酸甲酯，并且反应物结构中同时存在羟基和氨基，反应中副反应较多，纯化困难，此专利报道的路线反应步骤多，副反应多，各步中间体都需采用柱层析纯化不利于产业化的实施。

美国专利US2003/0148888公开报道了一种替卡格雷的合成路线，该合成方法对专利WO00/34283报道的合成方法进行改进，合成路线如下：

首先将专利WO 00/34283中使用的原料Formula-2通过上CBZ保护氨基、强碱性条件下与溴乙酸乙酯反应将羟基转化为氧基乙酸乙酯基团、还原酯基团，最后还原脱CBZ保护共四步反应转化为原料Formula-a，同时先将上述专利中的原料Formula-3进行硝基还原得到原料Formula-b，专利US2003/0148888采用Formula-a和Formula-b为原料进行缩合，再与亚硝酸钠反应形成三氮唑结构，继续与化合物Formula-10缩合，最后酸性条件下水解脱除丙酮叉保护得到替卡格雷，此路线不足之处在于原料Formula-b结构上的两个氯基团活性小，与原料Formula-a缩合时需要100℃高温长时间反应，并且原料Formula-a结构上除氨基外还有羟基，高温长时间反应会发生副反应，同时由于原料中都含有氨基，高温下不稳定，这些因素导致缩合反应中副反应多，颜色很深，为后续中间体的纯化带来困难，收率难以保证。

专利WO2011/017108报道了另一条合成路线，合成路线如下：

不同之处在于采用结构中氯基团活性更高的原料Formula-3为原料与化合物Formula-a缩合，再还原得到中间体Formula-c，后面反应步骤与专利US2003/0148888报道的方法一致，此路线同样存在原料Formula-a同时存在氨基和羟基，与Formula-3缩合时容易发生副反应的问题，给后续中间体的纯化带来困难。

发明内容