[发明专利]DPAs 及高分子聚合物用于高脂血以及降低肥胖动物摄取食物量、脂肪组织重量

说明书

【技术领域】

本发明为将DPAs类化合物或或DPAs复合化合物，用于改善血中脂肪含量及肥胖状态，尤其涉及血脂过高、脂肪组织过量、新陈代谢恒定(metabolic homeostasis)的维护或食物摄取量以及混合上述状态相关型式的疗效。 

【背景技术】

以茶碱为骨架的黄嘌呤类衍生物其第七位氮基上进行修饰的KMUP-1，能活化上皮以及内皮的内皮性一氧化氮合成酶(eNOS)，部分活化平滑肌可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylyl cyclase,sGC)、磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)抑制作用。已经证实KMUP-1可影响环腺苷单磷酸盐(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)/蛋白激酶(protein kinase A,PKA)及环鸟嘌呤甘单磷酸盐(Cyclic guanosine monophosphate,cGMP)/蛋白激酶G(PKG)等路径，并且会引起气管上皮细胞一氧化氮的生成量增加，进而活化气管平滑肌细胞内sGC，DPA-1或直接活化气管平滑肌细胞内sGC，使cGMP量增加激活PKG。吴炳男等人于2004年British journal of pharmacology报导DPA-1也可活化腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)引起cAMP量增加而活化PKA，PKA和PKG两者都会引起平滑肌细胞膜钾离子通道开启，最后使气管平滑肌松弛。cAMP及cGMP为细胞内二次讯传讯者，同时调节多种生理反应，包括细胞生长及分化、细胞凋亡、醣解作用及酯解作用、免疫及发炎反应等。研究报告指出DPA-1不但可诱发内生性一氧化氮释放，具备类似供应一氧化氮(NO donor)的药理作用。因而历年以相关活性提出发明申请096121950号的抗高血压、095112923号治疗摄护腺肥大、094129421 号抗肺动脉高血压，以及美国12/878451复合盐等发明申请案。 

DPAs类化合物的哌嗪基经由化学合成方式，使得矿物酸、呈现机酸以及含呈现羧酸基团的史他汀(Statin)衍生物、抗炎类药物、前列环素，抗气喘类药物制备成为DPAs复合化合物。 

发明人曾经构思以KMUP类化合物或哌嗪(piperazine)经由化学合成方式制备的KMUP复合化合物。KMUP复合化合物的合成反应，可将KMUP类化合物混合着C1-C4低醇类与水的混合溶液，与足量的矿物酸，形成四级铵盐类。另外则为KMUP类化合物的矿物酸或有机酸，混合着C1-C4低醇类与水的混合溶液，其KMUP类化合物的用量需考虑混合溶液内足以将“RX”基团的反应药物如Statin的羧酸衍生物、Statin的酯衍生物、带保护基团statin的衍生物，抗炎类药物、前列环素，以及抗气喘类药物Montelukast、Cromolyn sodium、Nedocromil等含羧酸基团反应物溶解，随着水份的性质、反应温度，而选择C1-C4低醇类并调整混合溶液的用量，首选为乙醇、异丙醇而搭配5%-30%水分，10%水分搭配90%乙醇或异丙醇。于碱性催化剂水解Statin的酯衍生物的反应，于混合溶液添加Statin的酯衍生物的用量，约每升10毫摩尔至1摩尔。经回流混合溶液供反应物达到加速作用，应升高混合溶液的温度至40°C-70℃左右，而形成KMUP-1的KMUP复合化合物，过滤后需再度溶解于混合溶液，最好在室温下进行再结晶。上述的矿物酸为包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸(H₃PO₄)、磷酸二氢钠(NaH₂PO₄)、磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)等。呈现机酸则选用包括柠檬酸、甘草酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、烟碱酸、异烟碱酸、酒石酸、丁二酸、己二酸、脂肪酸、甲磺酸、苯氧戊酸等。均揭示于2010年1月29日，案号为099102735号的本国专利申请案。 

Statins类药物有益于心血管系统，不仅在于降低胆固醇的作用，尚且涵盖着显著的异戊二烯(isoprenoid)合成的抑制作用，该产品为提供细胞内信号的重要脂质附件(lipid attachments)等多效性作用。 

【发明内容】

发明人鉴于公知技术尚呈现所不完备处，经过悉心试验与研究，并一本锲而不舍的精神，终构思出本申请“PAs及高分子聚合物用于高脂血、动脉粥样硬化可降低肥胖动物的食物摄取量与肥胖组织含量”，能够克服现有技术的不足，以下为本申请的简要说明。