[发明专利]一种治疗慢性粒细胞白血病药物的制备方法

说明书

  

技术领域

    本发明属于医药化学领域，涉及慢性粒细胞白血病治疗药物3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺(ponatinib)的制备方法。 

  

背景技术

3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺（Ponatinib）是Ariad公司开发的可用于口服的多靶点酶抑制剂，能够有效抑制BCR-ABL调节的信号，适应症为慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ALL），特别是对伊马替尼耐受的T315I变异型慢性粒细胞白血病有效。 

   Ponatinib是广谱的BCR-ABL抑制剂，可抑制BCR-ABL（IC₅₀=0.37nmol/L）及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体。临床前研究表明，ponatinib对所有BCR-ABL变异显示出广谱的抑制活性，I期临床实验中，Ponatinib对66%的CML患者和100%的I315I突变患者有疗效。目前，Ponatinib处于关键的II期临床实验阶段。 

3-[2-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)乙炔基]-4-甲基-N-{4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-三氟甲基苯基}苯甲酰胺（Ponatinib）的化学结构如下： 

   目前报道的合成Ponatinib的文献不多，合成方法主要有如下两条路线，

路线一：

，

路线二：

，

X表示选自溴、碘的卤素。

   J.Med.Chem.2010(53):4701-4719报道了上述两条路线，但是路线一采用Pd(PPh₃)₄/CuI/Et₃N条件进行sonagashira反应，产物主要是炔偶联得到的二炔副产物，基本得不到目标物Ponatinib。 

   WO2007075869只报道了采用路线二制备Ponatinib，在Pd(PPh₃)₄/CuI/(i-Pr)₂NEt/DMF条件下进行sonagashira反应。 

   sonagashira反应活性受多方面因素的影响，如不同的卤代芳烃，反应活性明显不同，一般来说，Ar-I>>Ar-Br>Ar-Cl。此外，炔烃末端连接的基团对反应活性也有着很大影响，吸电子基团活性明显优于给电子基团。当反应活性较差的底物进行sonagashira反应，寻找反应活性高，且经济环保的反应条件就非常重要。 

  

发明内容

    本发明的目的是提供新的收率高，二炔副产物含量显著降低，易于纯化的Ponatinib制备方法。 

本发明首先尝试了双三苯基磷二氯化钯（Pd(PPh₃)₂Cl₂）/碘化亚铜（CuI）为催化剂，三乙胺（Et₃N）为碱，甲苯溶剂中，80℃封管无氧反应，但是得到的主产物是炔偶联的二炔物副产物，无法分离到目标产物，推测主要原因是3-溴咪唑并[1,2-b]哒嗪反应活性较低，而炔铜络合物中间体较为活泼所致。 

本发明尝试以二醋酸钯（Pd(OAc)₂）/CuI为催化剂，加入三环己基膦（PCy₃）配体，N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）为碱，DMF溶剂中，60℃封管无氧反应16h，实验结果发现得到的主要是炔偶联的二炔物副产物，用LC-MS监控到仅微量的目标产物生成。 

本发明尝试以四（三苯基膦）钯（Pd(PPh₃)₄）/CuI为催化剂，DIPEA为碱，DMF溶剂中，60℃封管无氧反应16h，能够得到目标产物，但产率不高，收率仅30%，且产物的分离较为困难，即使经HPLC纯化后，纯度仍然不超过90%。