[发明专利]用于治疗代谢综合征的珠氯米芬

说明书

本申请是申请日为2008年9月5日，申请号为200880121472.5(国际申请号为PCT/US2008/075433)，发明名称为“用于治疗代谢综合征的珠氯米芬”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的互相参照

本申请要求2007年10月16日提交的美国临时申请序列号60/980,334的权益，其内容特通过引用结合于本文。

发明领域

本发明涉及治疗代谢综合征和与之相关的病症的组合物和方法。更具体地，本发明涉及包含富含珠氯米芬的氯米芬的组合物在治疗低或具有低-正常睾酮的患者的代谢综合征和与之相关的病症中的用途。

背景

代谢综合征的特征在于一个人所具有的一组代谢风险因素，包括腹部肥胖、胰岛素抵抗或葡萄糖不耐性、致动脉粥样硬化的血脂异常、血栓前状态(prothrombotic state)、促炎症状态(proinflammatory state)和高血压。如果患者显示至少三种以下症状，成人治疗小组(Adult Treatment Panel)就定义为代谢综合征：腰围测量男性至少40英寸，女性35英寸；血清甘油三酯水平至少150mg/dl；HDL胆固醇水平男性低于40mg/dl，女性低于50mg/dl，血压至少135/80mm Hg和血糖(血清葡萄糖)至少110mg/dl。据估计，美国高达25％的人口受代谢综合征困扰。

认为代谢综合征的根本原因是胰岛素抵抗，其中胰岛素摄取血中葡萄糖的能力削弱。这导致在进食后葡萄糖水平维持升高状态，而胰腺对进食是通过分泌胰岛素作出响应的。如果不治疗，代谢综合征显著增加II型糖尿病、心血管疾病和涉及动脉壁中粥样斑块聚集的其它疾病的风险。

几项研究已经表明男性空腹胰岛素水平和血清睾酮间的负相关性。而且，与对照组相比，患代谢综合征和其它胰岛素抵抗疾病诸如肥胖症和2型糖尿病的男性的血清睾酮显著更低。然而，并未阐明这些观察的潜在机理。

一项最近的研究已经表明，睾酮和胰岛素间的关系可经身体质量指数(body mass index)(BMI)的变化介导，其中的低睾酮水平导致肥胖症和脂肪酸代谢失调，这依次促进胰岛素抵抗。与睾酮相比，在该研究中并未发现雌激素水平和胰岛素敏感性之间的显著关系。

另一项最近的研究评价患广谱胰岛素敏感性的男性的下丘脑-垂体-性腺轴。在该研究中，观察到胰岛素敏感性和睾酮间的正相关性，然而，未观察到胰岛素敏感性和促黄体激素(LH)分泌参数之间的关系表明，与胰岛素抵抗有关的低睾酮并不由下丘脑或垂体的缺陷引起，而由莱迪希细胞功能的改变引起。在这点上，完全证实莱迪希细胞类固醇生成，至少在体外，不仅受到LH脉冲分泌而且受到激素、生长因子、细胞因子和胰岛素的调节。

雄激素补充对男性胰岛素敏感性的影响的数据是相矛盾的。在一项研究中，患2型糖尿病的男性显示用睾酮替代在血糖控制方面完全没有改善，而更大的研究表明显著降低糖化血红蛋白。

睾酮是基本的男性雄激素，在男性全面健康中起关键作用。睾酮对发展和保持特定的生殖组织(睾丸、前列腺、附睾、精囊和阴茎)和男性第二性征是必须的。它在性欲和勃起功能中起关键作用，是介导和保持精子发生所必需的。

睾酮分泌是一系列激素加工的最终产物。下丘脑中分泌出的促性腺激素释放激素(GnRH)控制促黄体激素(LH)和垂体前叶所分泌的卵泡刺激素(FSH)的脉冲分泌。LH依次调节睾丸莱迪希细胞中睾酮的产出和分泌，而FSH帮助介导精子发生。

睾酮缺乏可能由潜在性疾病或遗传性疾病引起，也常为衰老综合征。例如，原发性性腺机能减退源自原发性睾丸衰竭。在这种情况下，睾酮水平低和脑垂体促性腺激素水平(LH和FSH)升高。继发或促性腺激素分泌不足性性腺机能减退是由于脑垂体促性腺激素的分泌的不足。除了低睾酮水平外，LH和FSH水平也是低的或低于正常。成人睾酮缺乏的某些后遗症包括多种症状，包括：性欲丧失、勃起功能障碍、少精液症或精子缺乏、第二性征缺乏或衰退、肌肉质量进行性下降、疲劳、情绪低落和骨质疏松症的增加。这些疾病中的许多种被笼统地称为男性更年期。

氯米芬(图2)，是涉及他昔莫芬的抗雌激素，已经被用来治疗患低睾酮水平的男性。氯米芬阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在脑垂体上的负反馈。这导致促黄体激素(LH)和卵泡刺激激素(FSH)增加。对于男性，这些增加水平的促性腺激素刺激睾丸的莱迪希细胞并导致产生更高的睾酮水平。