[发明专利]一种恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物脂质体领域，尤其涉及一种恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂及其制备方法和用途。

背景技术

目前,已有12种以上的纳米材料载药系统(nanoparticle drug delivery system)获得FDA的临床批文而上市,所有这些已上市的纳米材料载药系统都不具备器官靶向性(organ-specific targeting)。

世界上共有7种已上市(FDA)的抗乙肝药物,两种是干扰素和PEG化的干扰素,另外5种是核苷酸的类似物,其中PEG化的干扰素,tenofovir,恩替卡韦（entecavir）这三种药将在未来占主导作用。entecavir在中国的抗乙肝药物场销售额每年递增,2008年我国恩替卡韦(entecavir)销售行业年销售额达到了8.56亿元，同比增加了19.1%,2009年1-11月,我国恩替卡韦行业销售额达到了11.24亿元，同比增长了31.3%,2010年，研制抗乙肝药物entecavir的美国制药公司百时美施贵宝公布了恩替卡韦的年全球销售额,为9.31亿美元,2011年,恩替卡韦的年全球销售额为12亿美元,由此可见,抗乙肝药物市场发展潜力大,远未饱和。

然而现在已上市的口服抗乙肝药物entecavir在人体中60%-70%经肾脏排除,造成了entecavir肾毒性的药物副作用,小于1%的entecavir由感染乙肝病毒的器官肝脏吸收,因此,99%左右的entecavir到了不该去的人体器官。

因此，本领域迫切需要提供一种可有效达至肝靶向部位的抗乙肝药物entecavir。

发明内容

本发明旨在提供一种恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂。

本发明的另一个目的是提供所述恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的制备方法。

本发明的再一个目的是提供所述恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的用途。

在本发明的第一方面，提供了一种恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂，所述恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂含有恩替卡韦（Entecavir），磷脂，胆固醇，和载脂蛋白A1（ApoA1）；

恩替卡韦、磷脂、胆固醇和载脂蛋白A1的重量比为5∶7∶3∶5-20。

在另一优选例中，所述恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的粒径为30-50nm；优选30-40nm。

在另一优选例中，恩替卡韦、磷脂、胆固醇和载脂蛋白A1的重量比为5∶7∶3∶8-10。

在另一优选例中，所述的磷脂是氢化大豆磷脂。

在另一优选例中，所述恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的包封率为85－99％；优选90－99％。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的制备方法，所述方法包括步骤：

（1）将胆固醇、磷脂和缓冲液1混合，通过超临界流体反应釜得到装载缓冲液1的高密度脂蛋白颗粒前体；

（2）将装载缓冲液1的高密度脂蛋白颗粒前体和载脂蛋白A1混合，超声处理使高密度脂蛋白颗粒粒径为30-50nm；

（3）步骤（2）得到的高密度脂蛋白颗粒过分子筛，用缓冲液2洗脱得到溶液，其中磷脂的内相是缓冲液1，外相是缓冲液2；和

（4）将恩替卡韦和步骤（3）得到的溶液混合，在50-60℃孵育得到如上所述的本发明提供的恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂。

在另一优选例中，所述的缓冲液1是铵盐缓冲液，所述的缓冲液2是磷酸缓冲液，缓冲液2的pH值高于缓冲液1的pH值,差值大于等于3。

在另一优选例中，步骤（1）中超临界流体反应釜压力为200-240bar；优选200-220bar。

在另一优选例中，步骤（1）中，以混合物的总体积计，其中磷脂浓度为0.28g/ml-0.35g/ml；优选0.30g/ml-0.32g/ml。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的用途，用于制备治疗乙肝的药物。

据此，本发明提供了一种可有效达至肝靶向部位的抗乙肝药物entecavir的制剂。

附图说明

图1显示了本发明得到的恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂中恩替卡韦在纳米材料载药系统中形成的独特的复合物结晶。

图2显示了制备实施例1和2分别得到的恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂和包封于脂质体中的恩替卡韦的体外释放情况；其中，

曲线A是恩替卡韦高密度脂蛋白包封制剂的释放曲线，