[发明专利]一种合成 N,N’-二取代基脲的方法

说明书

技术领域

本发明属有机合成化学技术领域，具体涉及一种区域选择性N-烷基化反应合成N，N’-二取代基脲的方法。 

背景技术

N，N’-二取代基脲一类非常重要的含氮化合物，有着非常广泛的药物活性。例如，它们作为瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)抗体、α7-烟碱乙酰胆碱受体抗体、丝裂原活化蛋白激酶抑制剂和可溶性环氧化物水解酶抑制剂等。((a)R.E.Kouhen，C.S.Surowy，B.R.Bianchi，T.R.Neelands，H.A.McDonald，W.Niforatos，A.Gomtsyan，C.H.Lee，P.Honore，J.P.Sullivan，M.F.Jarvis，C.R.Faltynek，J.Pharmacol.Exp.ther.2005，314，400-409；b)P.Honore，C.T.Wismer，J.Mikusa，C.Z.Zhu，C.Zhong，D.M.Gauvin，A.Gomtsyan，R.E.Kouhen，C.H.Lee，K.Marsh，J.P.Sullivan，C.R.Faltynek，M.F.Jarvis，J.Pharmacol.Exp.Ther.2005，314，410-421；c)P.N.Sidharta，P.L.M.Van Giersbergen，J.Dingemanse，J.Clin.Pharmacol.2009，49，1168-1175；d)D.S.Millan，M.E.Bunnage，J.L.Burrows，K.J.Butcher，P.G.Dodd，T.J.Evans，D.A.Fairman，S.J.Hughes，I.C.Kilty，A.Lemaitre，R.A.Lewthwaite，A.Mahnke，J.P.Mathias，J.Philip，R.T.Smith，M.H.Stefaniak，M.Yeadon，C.Phillips，J.Med.Chem.2011，54，7797-7814；e)I.Kim，H.Tsai，K.Nishi，T.Kasagami，C.Morisseau，B.D.Hammock，J.Med.Chem.2007，50，5217-5226.) 

传统的方法合成N，N’-二取代基脲是通过胺和异氰酸酯反应。然而，异氰酸酯是一类剧毒、危险和不稳定的化合物。因此通过一些相对安全的原料在反应过程中通过重排反应生成异氰酸酯的方法已经发展起来，这些原料包括氨基甲酸酯、酰基叠氮化合物、羧酸化合物、酰基羟胺化合物、氨基甲酸化合物和乙酰乙酸苯胺化合物。((a)Y.Matsumura，Y.Satoh，O.Onomura，T.Maki，J.Org.Chem.2000，65，1549-1551；b)H.Lebel，O.Leogane，Org.Lett.2006，8，5717-5720；b)A.C.Donovan，J.F.Valliant，J.Org.Chem.2009，74，8133-8138；c)M.T.Migawa，E.E.Swayze，Org.Lett.2000，2，3309-3311；d)P.Dube，N.F.F.Nathel，M.Vetelino，M.Couturier，C.L.Aboussafy，S.Pichette，M.L.Jorgensen，M.Hardink，Org.Lett.2009，11，5622-5625；e)S.L.Peterson，S.M.Stucka，C.J.Dinsmore，Org.Lett.2010，12，1340-1343；f)Y.Wei，J.Liu，S.Lin，H.Ding，F.Liang，B.Zhao，Org.Lett.2010，12，4220-4223.) 

尽管合成N，N’-二取代基脲的上述方法已经取得了进展，但是这些方法在反应过程中必然经过生成异氰酸酯的步骤，从安全的角度，反应还存在着隐患。而且上述方法生成大量的副产物，造成反应的原子经济性低。因此，发展一种更简单、安全、高原子经济性和环境友好的的方法来合成N，N’-二取代基脲有非常重要的意义。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种N，N’-二取代基脲的新方法。 

本发明通过下述技术方案实现：一种合成N，N’-二取代基脲(式I)的新方法 

其包含使N-取代基脲(式II) 

与化合物醇(式III)反应 

反应是在过渡金属催化剂和碱的存在下发生，其反应通式为