[发明专利]转录中介体Med23亚基作为靶点用于预防或治疗癌症

说明书

技术领域

本发明属于分子生物学和生物医药领域，具体地，本发明涉及转录中介体Med23亚基作为靶点用于预防或治疗癌症。

背景技术

恶性肿瘤是当前严重威胁人类健康和生命的一类疾病，它是由有分裂潜能的细胞受致癌因素作用后，发生恶性转化和克隆增生所形成的新生物。肿瘤的发生往往是机体遗传和环境致癌因素以先后或协同的方式，引起遗传物质DNA的损伤、突变，同时伴随有多个癌基因激活和肿瘤抑制基因的失活，使正常细胞不断增生，转化最终癌变。

目前在世界范围内，肺癌已经成为发病率和病死率最高的肿瘤之一。2005年估计中国肺癌的新发病例大约有50万例(男性33万例，女性l7万例)。2006年美国肺癌的新发病例估计有l7.5万例(男性9.3万例，女性8.2万例)，死亡16.2万例(男性9.0万例，女性7.2万例)。肺癌是一种独特的疾病类型，80%以上患者就诊时已处于晚期，失去手术机会，化疗有效率低，毒副反应大，5年生存率不足15%。

在癌症细胞中,随着致癌基因的不断激活,抑癌基因被抑制，细胞内正常的信号通路变得异常活化，比如像肺癌中异常的Ras-MAPK信号通路，乳腺癌中异常的TGFβ信号通路，前列腺癌中异常的androgen receptor信号通路，结肠癌中异常的Wnt信号通路等，这些被活化的重要通路是推动癌症发生发展以及维持的主要动力。

作为这些动力之一的促细胞分裂原活化蛋白激酶(MAP kinase)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由于不同的细胞外刺激或介导细胞表面至细胞核的信号转导而被激活，结合其它信号途径，它们能够改变转录因子的磷酸化状态,从而调控多种生物体内基础的过程：如生长、增殖、分化、迁移、凋亡等等,但当其活力失控时往往导致肿瘤的发生。

Oncogene ras作为MAP kinase信号通路通路的重要成员，在整个信号网络的传递过程中起到了非常重要的作用，是信号从胞外转向胞内的枢纽；正是由于其位置的重要性，ras基因的突变便成为了强有力的致癌因素，在三分之一的人类的癌症中都存在着激活性Ras突变(activating Ras mutation)。从1982年Weinberg和Barbacid首先从人膀胱癌细胞中克隆出活化的癌基因C-Ha-ras以来，由于它与人类恶性肿瘤的相关性，人们对其基因、蛋白及其参与的信号转导通路进行了广泛深入的研究。针对Ras蛋白及其下游MAP kinase信号途径的肿瘤靶向治疗目前也成为肿瘤治疗学的研究热点。

目前本领域还没有一种成熟的针对Ras蛋白及其下游MAP kinase信号途径的肿瘤靶向治疗方法，因此迫切需要开发特异性的靶点，用于癌症的预防或治疗。

发明内容

本发明的目的就是提供针对Ras蛋白及其下游MAP kinase信号途径的靶向治疗方法以及将转录中介体Med23亚基作为靶点进行癌症预防或治疗。

在本发明的第一方面，提供了一种转录中介体(Mediator)Med23亚基的抑制剂、或Med23基因的抑制剂的用途，被用于(a)制备预防或治疗肿瘤的药物；和/或(b)制备降低肿瘤或肿瘤细胞对化疗药的耐受程度的药物。

在另一优选例中，所述的Med23亚基选自下组：

(A)氨基酸序列如SEQ ID NO.:2所示的多肽；

(B)将SEQ ID NO.:2所示的氨基酸序列经过一个或几个(通常为1-60个，较佳地1-30个，更佳地1-20个，最佳地1-10个)氨基酸残基的取代、缺失或添加而形成的Med23亚基衍生物，或其活性片段；

(C)序列与SEQ ID NO.:2所示的氨基酸序列相比，同源性≥90%，较佳地≥95%，更佳地≥98%，最佳地≥99%的Med23亚基衍生物，或其活性片段。

在另一优选例中，所述的Med23基因选自下组：

(A1)编码如SEQ ID NO.:2所示Med23亚基的多核苷酸序列；

(B1)如SEQ ID NO.:1所示的多核苷酸序列；

(C1)将SEQ ID NO.:1所示的多核苷酸序列经过一个或几个核苷酸的取代、缺失或添加而形成的多核苷酸序列；

(D1)序列与SEQ ID NO.:1所示的多核苷酸序列相比，同源性≥90%，较佳地≥95%，更佳地≥98%，最佳地≥99%的多核苷酸序列；

(E1)与(A1)-(D1)任一所述的多核苷酸序列互补的多核苷酸序列。

在另一优选例中，所述的Med23亚基或基因来源于哺乳动物(包括人)。