[发明专利]一种加载有三七药物的人工血管及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于医疗器械领域，特别涉及一种加载有三七药物的人工血管及其制备方法与应用。

背景技术

目前全球心脑血管疾病死亡人数位居所有疾病榜首，复发率最高，致残率最高。心脑血管疾病已成为危害人类健康的第一杀手。随着经济发展，生活水平提高，中国人群的生活方式和饮食结构发生显著变化，高脂肪、高蛋白、高热量的食品摄入过多，运动减少及人口老龄化加剧，心血管疾病在中国的发病率迅速增长。

人工血管作为许多严重狭窄或闭塞性血管的替代品，在心血管疾病的治疗中有重要的应用价值。理想的人工血管应在体内保持持久的强度，又具有很好的生物相容性，能与体内组织紧密亲和，最重要是血管内层具有修复作用，达到良好的抗血栓性能。目前在外科手术中，人工血管主要用于暂时性或永久性的缺损动脉或静脉置换，或作为阻塞动脉的旁路通道，以及肾衰竭患者进行血液透析时所需的动静脉搭桥通路。目前仅大口径人工血管（内径大于6mm）在血管重建手术中得到广泛的应用。这是由于小口径人工血管（内径小于6mm）术后6个月的通畅率低于40％，  在替代人体小动脉或静脉方面一直没获得满意的效果。其主要原因是由于血栓形成以及新生内膜增厚、血液阻力较大使人工血管阻塞。因此，人工血管植入后防止其管径狭窄、特别是小口径人工血管内皮化的研究已成为人工血管研究的热点和难点。目前研究主要集中在材料选择、血管内修饰和涂层及人工血管内皮化三方面。

人工血管材料表面亲水性提高，可使其界面自由能降低，减少血浆蛋白吸附，使人工血管内假膜形成薄而均匀，避免血栓形成，如在聚合物材料表面连接聚环氧乙烷（PEO）侧链，就是一种很有前途的工艺方法。在人工血管材料表面耦合肝素，也可以提高人工血管抗凝活性，但肝素能否保持长久生物活性尚须进一步研究。此外通过某些特殊涂层材料，如采用碳涂层人工血管可以减少血小板聚集，但长期通畅率并未见明显改善。还有一种采用磷脂多聚体（MPC）涂层制成的复合多聚体人工血管，在动物模型体1个月没有发现血栓和假膜形成，但长期能否抑制内膜增生仍然值得怀疑，因为MPC虽然有类似细胞膜样磷脂结构，具有抗血栓形成作用，但是多聚化合物在机体内吸附血浆蛋白的效应仍然存在，吸附蛋白的自组装作用可能会影响其长期的抗血栓活性。在实际使用中，人们发现目前人工血管的涂层支架内表面药物层仅能覆盖面积的5％～12％，载药量有限，无法做到长时释药。在实际治疗中，仍有10％左右的再狭窄发生率（见“预防心血管再狭窄纳米颗粒载药涂层支架的研究”，《东南大学学报(自然科学版)》2004年06期）。

内皮细胞种植实验广泛应用于临床仍有很大技术障碍。主要问题包括内皮细胞来源、细胞培养规模以及治疗时效性等。成熟器官已形成的血管中，内皮细胞保持一种静止、非增殖状态。新血管的形成受到严格的控制，但在创伤、缺血、炎症、伤口愈合、肿瘤生长、糖尿病性视网膜病、风湿性关节炎、牛皮癣等许多病理条件下亦可发生新的血管形成（neo-vascularization）。血管新生包括以下几个过程：①小血管(常常为毛细血管后静脉)基底膜和基质的降解，参与这一过程的有胶原酶、尿激酶型纤溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）等；②内皮细胞在趋化因子的作用下发生迁移，碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白细胞介素（interleukin）8及uPA等对这一过程均具有促进作用；③内皮细胞增殖；④在内皮芽生（sprouting）的基础上形成管腔（canalization）；⑤芽生的管腔相互融合成环状血管分支，形成三维管状结构，允许血流通过；⑥血管周细胞（pericytes）进一步构建血管结构；⑦血管周围基膜的形成。

新生血管也可以通过第二种途径形成：在原先存在的血管管腔中长入柱状间质组织，随着这些柱状间质组织的继续生长和稳定，导致了血管腔的分隔及局部血管网的重建。若新生血管大于毛细血管，则血管平滑肌细胞也发生移行，并粘附至新形成的基质上。

从以上血管新生过程可知，除去人体自身的激素和酶的参与外，相关细胞的迁移和增殖具有先导性关键作用（包括内皮细胞和平滑肌细胞），同时也会贯穿血管新生的整个过程。目前，现有技术中存在较多将纤维支架应用于人工血管中，这种微纳米纤维结构非常利于细胞的迁移、贴附、生长和增殖。从而可促进内皮细胞和平滑肌细胞迁移增长来实现自我修复。