[发明专利]一种决奈达隆或其盐的粉末及由其制备的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗心律失常药物决奈达隆或其盐的粉末及由其制备的药物组合物。

背景技术

决奈达隆(Dronedarone)，化学名为N-[2-正丁基-3-[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯并呋喃基]甲磺酰胺，分子式C₃₁H₄₄N₂O₅S，分子量556.76，其结构式如下式所示：

盐酸决奈达隆是由赛诺菲-圣德拉堡公司(Sanofi-Synthelabo)最新开发的治疗心律失常药物。本品为苯并呋喃类衍生物，结构和特征与胺碘酮类似，但决奈达隆不含碘，亲脂性较低，因此，既保持了胺碘酮相近的疗效，且消除半衰期为13-19小时，更便于作为药物使用。

盐酸决奈达隆的水溶解性低，并且其在溶剂中的溶解效果成pH依赖性，在pH值3～5的范围内的介质中有较好的溶解度，约是1～2mg/mL；而在pH约6至7的介质中溶解度变得很低，特别是当介质pH=7时它的溶解度只有约10μg/mL；当该药物通过胃肠道给药后，一旦进入肠道，就会遇到pH约为6至7的介质，易析出成沉淀物，从而导致生物利用率低。

ZL98808158.X公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现一系列的非离子型亲水表面活性剂，均能一定程度提高盐酸决奈达隆的在溶液中的保持能力，但是，仅仅泊洛沙姆407在用量不大的情况下，可显示出较明显的效果，而其它种类的表面活性剂均需要较大的用量，约50%左右，才能达到理想效果，所以，大多数非离子型亲水表面活性剂较难用于制剂产品，极大限制了该辅料的选择和使用；所公开的部分非离子型亲水表面活性剂如聚山梨醇酯80等，因其黏度大，制剂过程中不易于原辅料充分混匀，影响颗粒流动性及片剂成型。

CN201010131414.X，公开了一种药物组合物，其含有决奈达隆或其药学上可接受的盐作为活性成分，一种或多种药学上可接受的两亲性脂质表面活性剂，一种或多种磷脂，并与一种或多种药用赋形剂结合。实践中发现，提高药物溶解效果主要是磷脂与两亲性表面活性剂组合后协同或者由两亲性表面活性剂单独作用所致；而且，所公开的两亲性脂质表面活性剂如按照是否含有离子基团进行分类，应属于非离子表面活性剂的范畴，所以，其处方所具有的有益效果更可能是由于其处方中所含的非离子表面活性剂所致。另外，所公开的两亲性脂质表面活性剂，如月桂酸聚乙二醇甘油酯等为多种物质的混合物，由于混合物中各物质组成比例和自身特有的理化性质等因素，使得混合物辅料在制剂过程中的性质较难控制，对药物的释放和稳定性等产生影响；还有，因部分两亲性脂质表面活性剂在水中或油中只能部分溶解，给制剂也带来一定困难。

因为盐酸决奈达隆的水溶性低及溶解介质中的pH依赖性，经过口服给药后，必然经历从胃到肠道的过程是一个pH逐渐升高的过程，易导致盐酸决奈达隆在肠道较高的pH环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低，这一过程严重影响了决奈达隆在体内的吸收并导致低的生物利用度。为提高盐酸决奈达隆的生物利用度，必须通过制剂处方和工艺等方面的进一步研究来找到适合提高盐酸决奈达隆溶出度的途径。

发明内容

本发明的目的在于提供一种决奈达隆或其药学上可接受盐的粉末及由其制备的药物组合物，其是通过将决奈达隆或其盐，以及选自磷脂、水溶性辅料、表面活性剂中的一种或两种以上分散于有机溶剂中，采用喷雾干燥法或者减压干燥法去除溶剂制得，所得决奈达隆或其药学上可接受盐的粉末及由其制备的药物组合物在pH值7左右的介质中的有良好的溶出度，有效保证药物的生物利用度。

本发明的决奈达隆或其盐的粉末，其是通过将决奈达隆或其盐，以及选自磷脂或磷脂与水溶性辅料、表面活性剂中的一种以上分散于有机溶剂中，采用喷雾干燥法或者减压干燥法去除溶剂制得。

所述磷脂包含但不限于大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、卵磷脂、多烯磷脂酰胆碱中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。

所述水溶性辅料包含但不限于羟丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮(产品型号如PVP K30)、聚乙二醇6000(PEG 6000)中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。