[发明专利]一种河豚毒素口服液态制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种河豚毒素口服液态制剂及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

    近几年来，国内外对河豚毒素新药的研发十分火热。但是，迄今为止，尚未见有河豚毒素新药能够正式应用于临床。究其原因，可能与单一的河豚毒素不具有镇痛效果相关。国外有研究者发现，单一的河豚毒素水针剂用于镇痛很难见效，在临床试验中还经常出现受试者有中毒反应或局部疼痛的现象。

现有技术中，有关河豚毒素软胶囊制剂主要是黄致强申请的发明专利，名称为“河鲀毒素油相制剂的制备方法”，专利号为“ZL 200410080557.7”。

根据试验，现有技术存在以下不足之处：

1）现有技术是将河豚毒素溶入动植物的油脂，因为河豚毒素被油脂包裹，无法完全从中分离出来，因而无法对有效物质的使用剂量进行检测，产品质量难以控制。本发明因为河豚毒素是溶入水溶性的物质，可以直接通过HPLC对有效物质进行含量检测，使产品的质量控制具有可操作性。

2）现有技术是利用了脂溶性物质具有快速穿透血脑屏障（BBB）的特征，将河豚毒素溶入油脂。本发明是利用尿素、丙三醇、甘露醇、乙醇、半乳糖、阿拉伯糖、果糖、葡萄糖、乳酰胺等高渗透性物质能够打开血脑屏障（BBB）的特征，同样能够提高河豚毒素对血脑屏障（BBB）的穿透性。

3）现有技术虽然具有良好的药效，但由于河豚毒素受到油脂包裹，在油剂中只能缓慢释放，造成河豚毒素起效较慢。本发明不存在这个问题，因此起效较快。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种河豚毒素口服液态制剂及其制备方法。

本发明的河豚毒素口服液态制剂，所述的口服液态制剂包含河豚毒素、助溶剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂、开放血脑屏障的高渗透物质和辅料。

所述的助溶剂选自醋酸、磷酸或柠檬酸及其钠盐。

所述的增溶剂选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧乙烯氢化蓖麻油HEL-40、聚氧乙烯氢化蓖麻油HEL-20中的一种或多种。

所述的抗氧化剂选自还原型谷胱甘肽、乙二胺四乙酸二钠、植酸、抗坏血酸及其钠盐或异抗坏血酸及其钠盐。

所述的防腐剂选自苯甲酸及其盐类、山梨酸及其盐类、脱氢乙酸及其钠盐、双乙酸钠、丙酸钙、乳酸钠或生物食品防腐剂。

所述的开放血脑屏障的高渗透物质选自尿素、丙三醇、甘露醇、乙醇、半乳糖、果糖、葡萄糖、阿拉伯糖或乳酰胺。

所述的辅料为可食用非油脂类物质。

所述的可食用非油脂类物质选自液体聚乙二醇、丙三醇、甘油明胶、果胶、蜂胶、海藻胶或琼脂。

所述的液体聚乙二醇选自PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600。

本发明的河豚毒素口服液态制剂的制备方法，包括以下步骤：将河豚毒素通过助溶剂、增溶剂充分溶解，添加抗氧化剂、防腐剂，以及开放血脑屏障的高渗透物质，然后溶入辅料，制成河豚毒素口服液态制剂。

本发明的河豚毒素口服液态制剂，在以下实验的基础上得出：

1. 河豚毒素在酸性水溶液中对小鼠不具有显著的镇痛作用。

试验1. 小鼠热板添足试验：小鼠4组，其中3个给药组分别使用河豚毒素，含量为0.1μg/ml、0.2μg/ml和0.4μg/ml，用量0.2ml/只（ip），1个对照组使用生理盐水，用量0.2ml/只（ip）。给药1小时后，采用小鼠热板添足试验法，观察并比较小鼠的痛阈值。结果显示，给药组给药后与给药前无显著差异（P＞0.05），与对照组也无显著差异（P＞0.05）。

试验2. 小鼠醋酸扭体试验：小鼠4组，其中3个给药组分别使用河豚毒素，含量为0.1μg/ml、0.2μg/ml和0.4μg/ml，用量0.2ml/只（ip），1个对照组使用生理盐水，用量0.2ml/只（ip）。给药1小时后，以0.6% 醋酸溶液0.2ml注射各小鼠（ip），观察小鼠15分钟内的扭体次数。结果显示，给药组与对照组无显著差异（P＞0.05）。

上述试验结果与蔡志基等人的试验结果一致。（蔡志基，黄致强，潘心富《国产河豚毒素的药理研究摘要》 河北水产科技,1983,1：1-3）

可以得出：单一的河豚毒素在酸性水溶液中对小鼠镇痛无显著作用。

上述情况表明，河豚毒素水溶液不能镇痛的原因在于它不能穿透血脑屏障，只有让它透过血脑屏障进入大脑和中枢神经，才能产生治疗神经性疾病的效果。