[发明专利]复方甘草酸苷口服液体制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及由甘草酸苷、半胱氨酸、甘氨酸和药用辅料制成的口服液体制剂及其制备方法。应用于肝病领域、皮肤病领域、肿瘤放化疗保护领域等疾病的防治。

背景技术：

复方甘草酸苷制剂最早于 1948 年在日本生产面市，最初用于皮肤病治疗。1958 年，日本医生山本佑夫尝试用其治疗慢性肝炎，结果患者的肝功能指标BSP（溴磺酞）值得到了明显改善。1977年日本肝病专家铃木宏教授采用严格的随机双盲对照法验证了复方甘草酸苷对慢性肝炎的治疗作用，证实了其对慢性肝炎疗效确切；此后，复方甘草酸苷作为肝炎的治疗药物受到了高度的重视，基础和临床研究更加深入，应用范围及临床适应证逐步扩大。2002年熊田博光又报道了复方甘草酸苷对丙型肝炎令人鼓舞的远期疗效结果，并得到了肝病病理学的验证支持。1985 年开始该制剂引入我国治疗慢性病毒性肝炎，不仅可显著改善慢性肝炎病人的肝功能，降低氨基转移酶，而且能控制慢性肝炎向肝硬化、肝癌的发展进程。因此，复方甘草酸苷以其独特的疗效和安全性迅速得到广大医护人员的认可。20余年来，大量的基础及临床研究数据显示，该制剂具有抗炎、免疫调节、对实验性肝细胞损伤的抑制、抑制病毒增殖和对病毒的灭活、抗变态反应以及类激素样作用等，已被广泛的应用于肝病领域、皮肤病领域、肿瘤放化疗保护领域等疾病的防治，且不良反应少，有着良好的依从性和安全性。 

慢性乙型肝炎在中国发病率很高，是我国的常见病、多发病之一，是威胁国民健康最大杀手。慢性乙型肝炎据估计人群中有约十分之一，即1.2亿，是乙肝表面抗原阳性者；其中约四分之一，即3000万为慢性乙肝患者。据有关数据资料统计显示，患有慢性乙肝疾病的患者中，青少年的比率特别的多，95%以上是3岁前感染的，这让很多的肝病专家和青少年都感到比较困扰。这些患者由于感染病毒肝细胞的清除不完全、不彻底，反复发生新生肝细胞的再感染，使肝细胞反复破坏和再生，随之发生肝脏结构的改变和纤维组织的增生，在肝炎活动若干年后，约1/3患者会出现肝硬化、腹水，乃至肝癌。

甘草酸苷，又称甘草酸(Glycyrrhizicacid，GA)、甘草甜素(Glycyrrhizin，GL)，化学名为3-O-(2’-β-D-吡喃葡萄糖醛酸基)-β-D-吡喃葡萄糖醛酸苷3β-羟基-11-羰氧-18β齐墩果酸-12-烯-30-羧酸，英文化学名：3-O-(2’-β-D-glucuronopyranosyl)-β-D-glucuronopyranoside3β-hydroxy-11-oxo-18-olean-12-en-30-oic acid，是从甘草中分离提取的有效成分。目前，复方甘草酸苷在日本已作为慢性肝炎的标准治疗药物被广泛应用于临床，从而阻止并延缓乙肝疾病进展到肝硬化、肝癌。然而，目前复方甘草酸苷在临床应用中口服的甘草酸苷制剂只有片剂、胶囊剂等固体制剂，例如CN200610045278.6号专利文献公开了一种由甘草酸苷与甘氨酸和蛋氨酸以及药物辅料制备而成的固体软胶囊，CN200710151969.9公开了一种由甘草酸苷与蛋氨酸、甘氨酸和滴丸基质制成的甘草酸苷滴丸制剂，CN20111084341.5公开了一种由甘草酸苷与蛋氨酸或者再加入甘氨酸、盐酸半胱氨酸制备的水针剂、粉针剂或者输液制剂。

然而现有的上述制剂中，固体口服制剂存在如下问题：（1）老人和小儿不容易接受，服药不方便，且小儿用药应按年龄或体重不同分计量给药，而固体制剂老人和小儿服用困难，用药计量不好准确掌握；（2）一些吞咽固体药物有困难的病人（如年老体弱者）用药有困难；（3）固体药物口服后溶解时间较长，吸收较慢，药物起效作用不及时。即，作为口服剂型的滴丸，胶囊其溶散速率较低，起效慢，生物利用度低，特别对于儿童患者，服用很不方便，且需要分剂量造成用药过量或用量不足；而注射剂虽然溶散速率快，生物利用度高，但其用药很不便（需要住院治疗），对于特殊病人的非住院治疗依从性低，特别是儿童慢性肝炎患者难以坚持注射用药。提供适合儿童、老人、长期卧床病人和吞咽困难患者其生理特点的剂型和规格是当务之急，也是保证该类人群合理用药的重要措施。但是，甘草酸苷在溶液中不稳定，容易产生沉淀并且有效成分发生降解而减低药效，因此，目前尚未见有甘草酸苷液体口服制剂的报道。

发明内容：